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Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)

Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi). Proto-oncogèni Mutazioni puntiformi con gain-of-function Translocazioni Overespressione Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari. Cancro del Colon. Il cancro del colon è un modello utile di interazione tra genetica ed ambiente

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Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)

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Presentation Transcript

  1. Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) • Proto-oncogèni • Mutazioni puntiformi con gain-of-function • Translocazioni • Overespressione • Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari

  2. Cancro del Colon • Il cancro del colon è un modello utile di interazione tra genetica ed ambiente • Forme Familiare e Spontanea • Familiare – 5% • Spontanea – 95%

  3. cancro del colon • Due forme di predisposizione • Familial adenomatous polyposis (FAP) • Autosomico dominante • 1% • Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) • 2 - 4%

  4. Cancro del Colon • FAP • Epitelio proliferante – mutazioni in APC • Cromosoma 5 • Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al controllo del ciclo cellulare • Le cellule si dividono per formare un piccolo cluster che porta ad un polipo • Gli individui eterozigoti ne formano da 100 a 1000

  5. Cancro del Colon • FAP • adenoma intermedio • Mutazioni dell’oncogene ras • Cromosoma 12 • Crescita maggiore e protrusioni a forma di dita

  6. Cancro del Colon • FAP • ras • Adenoma avanzato – DCC - deleted in colon cancer • Mutazioni sul Cromosoma 18 • Adenocarcinoma • Mutazioni sul Cromosoma 17 • Perdita o inattivazione di p53

  7. Cancro del colon • HNPCC • Si sviluppa dopo l’apparire di un piccolo numero di polipi • Mutazioni • Cromosoma 2 • Cromosoma 3

  8. Cancro del colon • HNPCC • Chromosome 2 • MSH2- DNA repair gene • L’inattivazione causa un rapido accumularsi di mutazioni • Sviluppo del cancro del colon-retto

  9. Colon Cancer • HNPCC • Cromosoma 3 • MLH1 • DNA repair • Mismatch repair genes (MMR) • Le mutazioni causano un’instabilità genomica diffusa, accelerando l’insorgenza di altre mutazioni

  10. Differenze tra FAP e HNPCC • Le mutazioni di FAP – APC portano a 100-1000 polipi • Ciscun polipo accumula lentamente mutazioni in altri geni, ras, DCC • Rapida iniziazione del tumore, lenta progressione • HNPCC – mutazioni in geni del riparo del DNA • Porta a mutazioni genomiche diffuse • Lenta iniziazione, rapida progressione

  11. I fatti sul tumore alla prostata • La più comune neoplasia tra gli uomini • 232, 090 nuovi casi stimati per il 2005 negli USA e 30,350 morti • Probabilità di diagnosi 1 in 5 nel corso della vita, con un’età mediana alla diagnosi di 72 anni • Gli afro-americani hanno un incidenza maggiore del 34% e il doppio della mortalità • Gli americani di origine asiatica hanno un’incidenza più bassa • Sopravvivenza > 5 anni se il tumore eè limitato alla prostata

  12. The Prostate Gland • Male sex gland • Size of a walnut • Helps control urine flow • Produces fluid component of semen • Produces Prostate Specific Antigen (PSA) and Acid Phosphatase

  13. Germline mutations Methylation changes Mutazioni genetiche nel cancro della prostata? • Loss of GSTp expression • Androgen receptor - short . tandem repeats (Xq11-12) • Chromosome 16q loss • PTEN mutation (10q23) • p53 inactivation (17p)

  14. Early event in development of prostate cancer • CpG islands within promoter regions and open reading frames of growth regulatory genes • Small polymorphic CAG repeats (microsatellites) associated with transactivation activity • Inverse relationship between CAG repeats and prostate cancer • Glutathione S transferase -pi (GSTp) scavenges free radicals • Loss may be caused by methylation • GSTp absent in almost every prostate tumor • GSTp may be only thing stopping prostate cancer • 16q is sight of tumor suppressor gene, E-cadherin • Loss of E-cad increases disease progression

  15. Astrocitomi • Negli astrocitomi le più frequenti amplificazioni sono a 7p12, 8q24.1 e 12q13-q15 (i loci di EGF-R, C-MYC e CDK4) • delezioni a 9p21 (il locus of p15 and p16) e 10q23.3 (PTEN)

  16. Perdita di eterozigosità LOH (loss of heterozygosity)

  17. MICROARRAY: expression profiling Tumour vs. normal

  18. CGH (comparative genomic hybridization) • È una tecnica di citogenetica molecolare che identifica le aberrazioni cromosomiche • È basata su un’analisi quantitativa in fluorescenza a due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è marcato con un colore (es. verde) e mischiato 1:1 con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il rosso • La miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normali • Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo chiaro • Le regioni delete nel tumore saranno rosse • Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a causa dell’amplificazione) saranno verdi

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