330 likes | 667 Vues
E N D
1. A genetika, autoimmunits s krnyezeti faktorok Bermuda-hromszge rheumatoid arthritisben Dr. Szab Zoltn
Dr. Gyetvai gnes
Dr. Kapitny Anik
Prof. Dr. Szegedi Gyula
Prof. Dr. Sipka Sndor
Dr. Lakos Gabriella
Dr. Sos Lilla
Dr. Szucs Gabriella
Dr. Sznt Sndor
Dr. Szodoray Pter
Prof. Dr. Szekanecz Zoltn
DEOEC Belgygyszati Intzet,
Reumatolgiai Tanszk
2. Diagnosztikus s terpis ablak (3-6 hnap!)
5. Korai RA differencildiagnosztikjaLaboratriumi diagnosztika RF IgM
Szenzitiv, de nem specifikus
RF IgA?
Korai esetek
ACPA
Anti-CCP1 CCP2 CCP3
Anti-MCV (anti-Sa)
Egyb (anti-citr. Fibrinogn, RA33, stb.)
6. Klasszikus prognosztika Rossz prognzist jelento tnyezok noi nem rapid kezdet, eleinte is slyos tarts aktivits >1 ve magas titeru RF, CRP, CCP+ rheumatoid csomk multiplex izleti, gerinc rintettsg sulyos ltalnos tnetek HLA-DR4 alllek (shared epitp) extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)
7. PISA scoreEmery et al, 1995 HAQ 4-11 1 pont
>12 2 pont
kros We, CRP 1 pont
RF + 1 pont
HLA-DR1/DR4 + 1 pont
noi nem 1 pont
max 6 pont, rossz prognzis: >3 pont
8. Erozivits 10 ves kvets, 4 fggetlen vltoz
aCCP, We, CRP s RF
Predikcis sorrend:
1. anti-CCP+ OR 4.0
Magas konc anti-CCP OR 9.9!!! (sajt is)
2. noi nem OR 3.3
3. We OR 3.2
4. IgM RF+ OR 3.1
9. EULAR korai arthritis ajnls EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committe for International Clinical Studies Including therapeutics
Ann Rheum Dis 2007; 66: 34-45
10. Recommendation 4. In every patient presenting with early arthritis to the rheumatologist, the following factors predicting persistent and erosive disease should be measured: number of swollen and tender joints, ESR or CRP, levels of rheumatoid factor and anti-CCP antibodies, and radiographic erosions.
11. Synovialis citrullinci - autoantitestek
12. ACPA (anti-citrullinlt protein antitestek) pathogenetikai, diagnosztikus s prognosztikai jelentosge Az ACPA igen specifikus RA-ra, ms arthritisekben s ktoszveti betegsgekben csak kis szzalkban mutathat ki. (A klnbzo ACPA tesztek variabilitsa is arra utal, hogy klnbzo deiminlt epitpok kombincija vesz rszt az autoimmun folyamat beinditsban s fenntartsban).
Az ACPA termels genetikailag is meghatrozott, foleg a HLA-DR alllekkel s a PTPN22 polimorfizmussal ll sszefggsben. Emellett krnyezeti s letmdi tnyezok, elsodlegesen a dohnyzs, emellett az antikoncipiensek szedse s a koffeinfogyaszts is kapcsolatban llhat az ACPA termelssel.
Az ACPA-knak fontos prognosztikai jelentosgk is van, az ACPA pozitv betegekben a radiolgiai progresszi gyorsabb s a kimenetel is rosszabb.
13. ACPA fajti PROTEINEK
APF, AKA rgi
(mko specificitsa a filaggrin)
Filaggrin nincs a synoviumban!
ACF (fibrinogn)
Van a synoviumban ez a fo!
CV, MCV (vimentin)
Van a synoviumban
Alfa-enolase
Szj baktriumok (Porphyromonas) periodontitis?
PEPTIDEK
CCP-CCP2-CCP3-CCP3.1
14. ACPA jelentosge
PREDIKTIV
RA dg elott 7-10 vvel megjelenik
Nagyon korai marker!
PROGNOSZTIKUS
ACPA+ rosszabb kimenetel
Slyosabb lefolys
Radiolgiai progresszi
Kezels eredmnyessgnek prediktora?
Legjobb prognosztikai rtk!
15. Ciklikus citrullinlt peptid elleni antitestek izotpus megoszlsa rheumatoid arthritises betegekben IgG, IgA s IgM anti-CCP2, valamint rheumatoid faktor (RF) szinteket mrtnk 119 RA-es beteg s 118 kontroll szemly szrumban, ez utbbiak rszben ms reumatolgiai krkpben szenvedo betegek, ill. egszsges nkntesek voltak.
Vizsgltuk az IgA s IgM anti-CCP2 antitestek diagnosztikai jelentosgt, az IgG anti-CCP2 antitestekhez, RF-hoz, betegsg fennllsi idohz s a HLA-DRB1 shared epitp (SE) jelenlthez val korrelcijukat.
16. A RA-es betegeknl szignifiknsan magasabb szrum IgA s IgM anti-CCP2 antitest szinteket mrtnk, mint az egszsgeseknl, vagy ms reumatolgiai krkpben szenvedoknl (p<0.0001).
17. Az IgM anti-CCP2 pozitivits elofordulsa alacsonyabb volt rgta fennll RA esetben, mint korai-RA-ben (* p=0.03).
18. Az IgA s IgM anti-CCP2 antitestek jelen vannak a RA-es betegekben, s az IgG anti-CCP2 antitestekhez hasonl specificitst mutatnak a betegsgre.
Az IgM anti-CCP2 antitestek korai RA-ben tallt magasabb elofordulsi gyakorisga arra utal, hogy ezen antitestek nagyrszt az immunvlasz korai fzisban termelodnek; ennek ellenre gy tunik, termelodsk llandsul a betegek egy rszben. Ciklikus citrullinlt peptid elleni antitestek izotpus megoszlsa rheumatoid arthritises betegekben
19. Anti-CCP s anti-MCV
20. Legfontosabb genetikai asszocicik Eros
HLA-DR4 (shared epitp) - QKRAA
Gregersen et al, Arthritis Rheum 1987
PTPN22 C/T polimorfizmus
Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004
Pienge et al, Am J Hum Genet 2005
Farago B et al, Rheumatol Int 2008
Gyengbb
CTLA4 A/G
Pienge et al, Am J Hum Genet 2005
IL-23R
Farago B et al, ARD 2008
21. PTPN22 PTPN22 (protein Tyr foszfatz) 1858C/Tpolimorfizmus
TC/TT: asszocici CCP+ RA-szel (+ SLE, SM, psoriasis)
Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004
Pienge et al, Am J Hum Genet 2005
Kallberg et al, Am J Hum Genet 2007
Vang et al, Autoimmunity 2007
Kokkonen et al, Arthritis Res Ther 2007
Asszocici a radiolgiai progresszival
Lie et al, ARD 2007
Nincs asszocici a dohnyzssal
Kallberg et al, Am J Hum Genet, 2007
25. Anti-CCP antitest rtkek a HLA-DR genotpus fggvnyben
26. Du Montcel klasszifikci
27. HLA-DR (shared epitope; SE) alll alcsoportok sszefggsei az ACPA elofordulsval Legjabb SE klasszifikci: S1,S2, S3P s S3D csoportok.
S2 s S3P a RA megnvekedett rizikjval ll sszefggsben.
91 RA-es beteg s 78 egszsges kontroll szrum s DNS mintinak vizsglata. Klnfle ACPA-k s az IgM rheumatoid faktor (RF) meghatrozsa ELISA-val.
HLADRB1 genotipizls s szubtipizls (PCR).
A klnfle S alll hordozk sszevetse az X/X genotpussal, korrelcik a SE s ACPA elofordulsa kztt.
28. HLA-DR (shared epitope; SE) alll alcsoportok sszefggsei az ACPA elofordulsval Eredmnyek:
Nemcsak az S2 s S3P, de kisebb mrtkben az S1 and S3D alllek is predisponlnak az anti-CCP termelsre (p<0.0001, p=0.004, p=0.01, p=0.027), a kvetkezo asszocicis sorrendben: S2+S3P>S1+S3D>X/X.
Hasonl asszocicik vannak az anti-citrullinlt vimentin (CV) esetben.
Az anti-citrullinlt fibrinogen (CF) a legerosebb asszocicit az S1 alllekkel mutatta (OR:16.00, p=0.05).
a HLA-DRB1*15 allleket specili predisponl faktornak talltuk az anti-CF antitest termelssel kapcsolatban.
A RF termelse csak a HLA-DRB1*0401 SE allllel mutatott sszefggst (p=0.04).
29. Genetika-krnyezet-anti-CCP Skandinvia!
Citrullinci fokozza a SE affinitst
Citrullinlt autoantignek
SE-meghatrozott autoimmun reakci
Dohnyzs: SE+ betegekben anti-CCP
Doh-. SE+ RR 2.8
Doh+, SE- RR 2.4
Doh+, SE+ RR 7.5
Doh+, 2SE+ RR 15.7
30. Egyb krnyezeti tnyezok
515 korai RA vs 769 kontroll, SE homozigtk
Dohnyzs (>20 dobozv) CCP+ RA OR 52.6
Kv (excessziv) CCP+ RA OR 53.3
Oralis antikoncipiens CCP+ RA OR 44.6
Alkohol (0-5/wk) CCP+ RA negativ ! (-2)
Obesitas CCP neg RA! OR 3.45
31. Hazai helyzet
32. sszefoglals
ACPA+ RA
Asszocici: HLA-DR4/QKRAA, PTPN22
Dohnyzs, kv predisponl, alkohol vd (?)
Tartsabb pozitivits, mint RF
Progresszvebb (lefolys, erosio, mortalits)
sszefgghet a kezels hatkonysgval
ACPA- RA
Asszocici: HLA-DR3/DERAA
Obesitas hajlamost erre
Kevsb progresszv
33. 1.New classification of the shared epitope in rheumatoid arthritis: impact on the production of various anti-citrullinated protein antibodies. Gyetvai A, Szekanecz Z, Sos L, Szab Z, Fekete A, Kapitny A, Teodorescu M, Sipka S, Szegedi G, Lakos G. Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1):25-33. Epub 2009 Nov 17.
2.Anti-cyclic citrullinated peptide antibody isotypes in rheumatoid arthritis: association with disease duration, rheumatoid factor production and the presence of shared epitope. Lakos G, Sos L, Fekete A, Szab Z, Zeher M, Horvth IF, Dank K, Kapitny A, Gyetvai A, Szegedi G, Szekanecz Z. Clin Exp Rheumatol. 2008 Mar-Apr;26(2):253-60.
3.Associations between serum anti-CCP antibody, rheumatoid factor levels and HLA-DR4 expression in Hungarian patients with rheumatoid arthritis. Kapitny A, Szab Z, Lakos G, Aleksza M, Vgvri A, Sos L, Karnyi Z, Sipka S, Szegedi G, Szekanecz Z. Isr Med Assoc J. 2008 Jan;10(1):32-6.
4.Anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: as good as it gets? Szekanecz Z, Sos L, Szab Z, Fekete A, Kapitny A, Vgvri A, Sipka S, Szcs G, Sznt S, Lakos G. Clin Rev Allergy Immunol. 2008 Feb;34(1):26-31. Review. 5.Increased production of the soluble tumor-associated antigens CA19-9, CA125, and CA15-3 in rheumatoid arthritis: potential adhesion molecules in synovial inflammation? Szekanecz E, Sndor Z, Antal-Szalms P, Sos L, Lakos G, Besenyei T, Szentptery A, Simkovics E, Sznt J, Kiss E, Koch AE, Szekanecz Z. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:359-71.
6.Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Szekanecz Z, Kerekes G, Dr H, Sndor Z, Szab Z, Vgvri A, Simkovics E, Sos L, Szentptery A, Besenyei T, Szcs G, Sznt S, Tamsi L, Szegedi G, Shoenfeld Y, Soltsz P. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:349-58. Review.
7.Disturbances in B- and T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis: suggested relationships with antigen-driven immune responses. Fekete A, Soos L, Szekanecz Z, Szabo Z, Szodoray P, Barath S, Lakos G. J Autoimmun. 2007 Sep-Nov;29(2-3):154-63.
8.Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis. Sos L, Szekanecz Z, Szab Z, Fekete A, Zeher M, Horvth IF, Dank K, Kapitny A, Vgvri A, Sipka S, Szegedi G, Lakos G. J Rheumatol. 2007 Aug;34(8):1658-63. Epub 2007 Jul 1.