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Marco A. Montes Cano Servicio de Inmunología Hospital Universitario Virgen del Rocío

Aproximación al diagnóstico genético de las enfermedades autoinflamatorias . Marco A. Montes Cano Servicio de Inmunología Hospital Universitario Virgen del Rocío 01 de diciembre de 2018. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, existen 7.000 enfermedades clasificadas como raras

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  1. Aproximación al diagnóstico genético de las enfermedades autoinflamatorias Marco A. Montes Cano Servicio de Inmunología Hospital Universitario Virgen del Rocío 01 de diciembre de 2018

  2. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, existen 7.000 enfermedades clasificadas como raras • Una enfermedad rara es aquella que afecta a menos de 5/10.000 personas • Las Enfermedades autoinflamatorias son enfermedades raras

  3. INMUNIDAD INNATA ALTERACIONES INMUNIDAD ADAPTATIVA ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Neutrófilos Monocitos-macrófagos Citoquinas pro-inflamatorias Linfocitos T Linfocitos B Autoanticuerpos

  4. EAIF vs EAIM

  5. Antecedentes

  6. Cronología Definición de enfermedad autoinflamatoria

  7. Concepto de enfermedad autoinflamatoria Se trata de un conjunto heterogéneo de entidades caracterizadas por episodios espontáneos, autolimitados, recurrentes, a veces persistentes de inflamación sistémica No hay etiología infecciosa, neoplásica y autoinmune (no se detectan autoanticuerpos ni linfocitos auto-reactivos) Hiperactivación de la inmunidad innata (inflamasoma) que provoca una disfunción del sistema inflamatorio y sobreproducción de citoquinas proinflamatorias

  8. El inflamasoma

  9. Características de las EAIF IL-1β

  10. Clasificación EAIF EAIF base genética conocida EAIF base genética no bien conocida

  11. Diagnóstico genético

  12. Diagnóstico genético

  13. Algoritmos en enfermedades autoinflamatorias ¿Cuando realizar un estudio genético de E. autoinflamatoria? Justificación clínica Exclusión de otras patologías

  14. Score diagnóstico de Gaslini (Gattorno y cols., 2008)

  15. P46L Mutaciones comunes

  16. Secuenciación sanger …………………

  17. Secuenciación automática 30.000 pb 1 día

  18. 1. Gen MEFV (10 exones) 16p13 2. Proteína pirina/marenostrina: acctivación de caspasa-1, recirculación de neutrófilos 3. Herencia familiar AR y, en algunos casos, AD

  19. Bases de datos de mutaciones Más de 300 mutaciones

  20. 1. Gen TNFRSF1A 2. Proteína receptor 1 del TNF: señalización NF-κβ y apoptosis 3. Herencia AD

  21. Bases de datos de mutaciones Entorno a 150 mutaciones

  22. HIDS 1. Gen MVK 2. Proteína mevalonatokinasa: síntesis del colesterol, activación de la caspasa-1 3. Herencia AR

  23. Bases de datos de mutaciones Más de 200 mutaciones

  24. CAPS 1. Gen NALRP3 (CIAS1) 2. Proteína criopirina: inflamasoma 3. Herencia AD

  25. Bases de datos de mutaciones Más de 150 mutaciones

  26. 2000 2017 50 millones de pb 1 día 30.000 pb 1 día

  27. NextGenerationSequence

  28. Secuenciación NGS …………………

  29. NGS en SFP MEFV MVK NLRP3 MEVF, MVK, NLRP3, TNFRSF1A, NOD2, PSTPIP1, CECR1, IL36RN, ILR1, NLRP12, LIMP2, TEMEM173

  30. NGS en SFP Paciente 2 Paciente 1 MEFV MEFV MVK MVK NLRP3 NLRP3

  31. Procedimiento

  32. …………………

  33. NGS: NextGenerationSequence

  34. REQUISITO

  35. Nuestra experiencia Enero de 2011 Diciembre de 2015 Metodología Sanger • MEFV (FMF) 150 estudios • TNFRSF1A (TRAPS) 95 estudios • MVK (HIDS) 22 estudios

  36. Nuestra experiencia NGS Enero de 2016 • Panel 7 genes (160 estudios) • Mayo de 2017 panel de 12 genes (450 estudios)

  37. Procedencia solicitudes 30 % M. interna Reumatología Alergia Nefrología 20% 50 % Pediatría

  38. Resultados

  39. Futuro NLRC4 Síndrome autoinflamatorio con SAM asociado a NLRC4 o Síndrome autoinflamatorioconenterocolitis infantil asociado a NLRC4

  40. Dominio de reclutamiento y activacion de caspasas Dominio de unión a nucleótidos Repeticiones ricas en leucina T337S en NLRC4, asociado con incremento en la regulación de genes relacionados con apoptosis y de genes asociados con activación de macrófagos (SAM)

  41. T337S en NLRC4

  42. NLRC4

  43. Futuro A20 Enfermedad similar a Behçet por una haploinsuficiencia de A20

  44. TNFAIP3 (A20) Dominios ZnF (Ub-ligasa) Dominios OTU (DesUb) A20 pertenece a la familia de factor de Necrosis Tumoral, y codifica para una proteína con función de ubiquitin-ligasa/desubiquitinasa. Potente inhibidor de la vía de señalización NF-KB

  45. A20 Hoploinsuficiencia

  46. !Muchas gracias! marcoa.montes.sspa@juntadeandalucia.es

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