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Hyperréactivité bronchique B Housset Octobre 2012

Hyperréactivité bronchique B Housset Octobre 2012. Hyperréactivité bronchique. Pas de définition unique ! « La lumière des bronches hyperréactives diminue trop et trop facilement en réponse à des facteurs stimulants » Purement descriptive sans référence à un mécanisme physiopathologique

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Hyperréactivité bronchique B Housset Octobre 2012

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Presentation Transcript

  1. Hyperréactivité bronchique B Housset Octobre 2012

  2. Hyperréactivité bronchique Pas de définition unique ! « La lumière des bronches hyperréactives diminue trop et trop facilement en réponse à des facteurs stimulants » Purement descriptive sans référence à un mécanisme physiopathologique Hyperréactivité : terme impropre car # réactivité (= pente dose réponse) et seuil ou dose liminaire. La broncho-constriction n’est qu’un des mécanismes de HRB HRB incluse dans la définition de l’asthme. Mode d’expression variable, stimuli variables. Stimulation des effecteurs post-jonctionnels : Histamine, acetylcholine, tachykinine, leucotriène C et D4 Stimulation de cellules effectrices Froid, exercice, aérosol hyper ou hypo-osmolaire, 5’adenosine monophosphate. La stimulation post-jonctionnelle entraîne une bronchoconstriction si la dose est suffisante, ce qui n’est pas le cas des substances du groupe 2. Siège de l’obstruction ?

  3. Mécanismes de l’HRB AHR = airway hyperresponsiveness Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

  4. Mécanismes de l’HRB Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

  5. Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

  6. METHODES D’ETUDES In vivo Problèmes de standardisation Sélection des sujets, précaution Choix et préparation de l’agent pharmacologique. Matériel de génération de l’aérosol Choix du critère fonctionnel de réponse. Expression des résultats. Conditions de réalisation. Présence médicale VEMS > à 75% de la théorique Arrêt des médicaments bronchodilatateurs Heure de la journée. L’hyperréactivité bronchique peut être provoquée par : allergènes infections virales polluants atmosphériques produits chimiques

  7. METHODES D’ETUDES In vivo Agent pharmacologique : Acetylcholine ou ses dérivés : métacholine, carbachol (Carbamylcholine). Histamine : effet bronchoconstricteur équimolaire par rapport à la métacholine mais les effets secondaires sont pénibles. Préparation stérile : pH 7.0. Solution à 4°C stable pendant des semaines. Aérosols et mode ventilatoire La quantité déposée dans les voies aériennes dépend : de la géométrie des voies aériennes des caractéristiques physiques de l’aérosol du mode ventilatoire. Caractéristiques optimales : aérosol monodispersé de 3 à 5 . Les techniques utilisées sont : aérosolisation continue aérosol stocké la technique du dosimètre. Appréciation grossière de la quantité de produits inhalés. Mesure de la réponse bronchique est faite dans les 3 minutes. Standardisation du mode ventilatoire. Quantité déposée proportionnelle au volume courant et inversement proportionnelle au carré de la fréquence.

  8. Comparaison de 2 méthodes d’inhalation (VT 2 minutes ou dosimètres 5 inspirations) Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S

  9. METHODES D’ETUDES In vivo Critères fonctionnels Manoeuvre d’expiration forcée Peak flow ou débit expiratoire de pointe. Bonne reproductibilité mais peu sensible VEMS le plus utilisé reproductible mais effort dépendant Courbe débit volume : faible reproductibilité. Les manoeuvres d’inspiration forcée peuvent entraîner une bronchodilatation gênant l’interprétation des résultats. Mesure de la résistance des voies aériennes évite le recours à une inspiration forcée. mesure plus sensible que le VEMS mais moins reproductible. Autres méthodes d’exploration Lavage broncho-alvéolaire. Expectoration induite

  10. Mesure de la pression à la bouche Mesure du débit à la bouche Haut parleur Pression Débit

  11. METHODES D’ETUDES In vivo Expression des résultats : Réalisation de courbes dose-réponse. Seuil ou sensibilité : concentration produisant un effet déterminé. Par exemple la PC20 est la quantité nécessaire à une diminution du VEMS de 20% par rapport à la valeur initiale. Expression simple mais il existe des différences possibles pour deux courbes ayant le même seuil. • Ont été proposés : • un seuil égal à deux déviations standards par rapport à la valeur de base du VEMS • La pente mais peu de points expérimentaux et le point d’inflexion est imprécis. • La mesure de la surface sous la courbe.

  12. HRB directe et asthme D’après O'Byrne PM, Gauvreau GM, Brannan JD. Provoked models of asthma: what have we learnt? Clin. Exp. Allergy. 2009 Fév;39(2):181-192.

  13. Distribution unimodale dans la population générale Tenir compte des valeurs de base

  14. Effets des corticoïdes inhalés sur HRB directe Brannan JD. Bronchial hyperresponsiveness in the assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):11S-17S.

  15. HRB indirecte ASL : airway surface liquid Anderson SD. Indirect challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):25S-30S.

  16. Test au mannitol et HRB Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

  17. Caractéristiques diagnostiques du test au mannitol Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

  18. Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

  19. Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecte (Induite par l’exercice – EIB) Budenoside 4 semaines Randomisation dose administrée Symptômes et fonction = Amélioration plus rapide que HRB

  20. Effet de l’introduction de la corticothérapie inhalée sur les symptômes, la fonction respiratoire et l’HRB Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

  21. METHODES D’ETUDES In vivo Indications Confirmer un diagnostic clinique Quantifier la réactivité bronchique Tester l’efficacité des médicaments anti-asthmatiques Dépister les sujets à risque professionnel Etudier les mécanismes de l’hyperréactivité bronchique

  22. Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S

  23. METHODES D’ETUDES Modèles animaux Importantes variations selon les espèces et selon les individus Chez le cobaye, la dose EC 50 peut varier de 1 à 100. Deux modèles animaux particulièrement étudiés : cobaye chien Basenji-greyhound, Beagle Facteurs déterminants des différences de réactivité bronchique selon les espèces : Quantité absolue de muscle lisse Etat de maturation (métabolisme du phospho-inositol) Facteurs génétiques Agents pathogènes Différents stimulis indirects ont été étudiés : Adénosine, bradykinine, propanolol Mécanismes non allergiques Ozone Céphadex Agonistes contractiles (LTD4, bradykinine, PAF) Cytokine (IL1, IL2, TNF a) Mécanismes complexes, impliquant différents médiateurs (PAF, bradykinine, LT D4)

  24. METHODES D’ETUDES In vitro Utilisation de tissu bronchique humain (asthme ou non) Difficile à obtenir et résultats contradictoires. Techniques de sensibilisation Sensibilisation active chez l’animal Sensibilisation passive chez l’homme (Incubation avec sérum de patients asthmatiques allergiques.) Biopsie de tissu bronchique d’asthmatiques ou souffrant d’HRB Application de techniques de Biologie Moléculaire Muscles lisses bronchiques et HRB Augmentation du raccourcissement d’environ 15 à 20% Augmentation de vitesse de raccourcissement d’environ 40% Augmentation du temps de demi-relaxation. Perspectives de recherche Méthodes de biologie moléculaire Cultures de cellules musculaires lisses des voies aériennes

  25. Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique • Complexes : • stimuli directs (histamine, métacholine) agissent directement sur les récepteurs du muscle lisse • stimuli indirects (libération de médiateurs) mécaniques (exercice, hyperventilation, air froid, aérosols non isotoniques) ou chimiques (AMP, mannitol) • Explorant deux composantes de l’hyperréactivité : • HRB de base surtout en rapport avec le remodelage bronchique et mieux explorée par les stimuli directs • HRB variable en rapport avec l’inflammation et mieux reflétée par les stimuli indirects Cockcroft, D.W. and B.E. Davis, Mechanisms of airway hyperresponsiveness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. 118(3): p. 551-559.

  26. Ward, C., et al., Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax, 2002. 57(4): p. 309-316.

  27. Mécanismes de l’HRB Réaction immunologique Inflammation des voies aériennes Facteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux : desquamation médiateurs protéines de membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses : prolifération modification des caractéristiques contractiles facteurs mécaniques et vasculaires médiateurs

  28. Mécanismes de l’HRB Réaction immunologique Inflammation des voies aériennes Facteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux : desquamation médiateurs protéines de membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses : prolifération modification des caractéristiques contractiles facteurs mécaniques et vasculaires médiateurs

  29. Gènes candidats associés à l'asthme et aux phénotypes intermédiaires, hyperréactivité bronchique et atopie http://www.inserm.fr/

  30. Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.

  31. Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.

  32. Mécanismes de l’HRB Réaction immunologique Inflammation des voies aériennes Facteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux : desquamation médiateurs protéines de membranes (HLA DR et ICAM 1) Muscles lisses : prolifération modification des caractéristiques contractiles facteurs mécaniques et vasculaires médiateurs

  33. Effet de la corticothérapie ninhalée Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.

  34. Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.

  35. Hyperéosinophilie et HRB indirecte (Induite par l’exercice – EIB) n = 26 Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.

  36. Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecte Rôle de l’hyperéosinophilie (Induite par l’exercice – EIB) Rond plein : PNE > 5% n=10 – Rond vide : PNE<5% n=13 Budesonide 3 semaines Low dose : 40-80 µg - High dose : 160-320 µg Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.

  37. Van Den Berge, M., et al., PC20 Adenosine 5'-Monophosphate Is More Closely Associated with Airway Inflammation in Asthma Than PC20 Methacholine. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. 163(7): p. 1546-1550.

  38. Leckie, M.J., et al., Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsìveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2144-2148.

  39. Bryan, S.A., et al., Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2149-2153.

  40. Résultats Réduction des éosinophiles sans modification de la réponse tardive

  41. Carey, M.A., et al., Spontaneous Airway Hyperresponsiveness in Estrogen Receptor-α-deficient Mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007. 175(2): p. 126-135. Role des récepteurs a aux estrogènes Modèle utilisant une souris KO

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