Erros Inatos do Metabolismo 1

1. Erros Inatos do Metabolismo 1

2. Introdução Erros na embriogênese Erros inatos da morfogênese Erros inatos do metabolismo Dismorfologia Doenças metabólicas hereditárias

3. Introdução • Erro inato do metabolismo (EIM) é um termo aplicado a um grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrentes de deficiência em alguma via metabólica que está envolvida na síntese (anabolismo), transporte ou na degradação (catabolismo) de uma substância. • Existem mais de 500 tipos de EIM • São doenças raras • 1:2.500 nascidos vivos

4. Introdução • As manifestações clínicas podem ser decorrentes: • Do acúmulo do substrato de uma reação • Da falta de produto dessa mesma reação • Do acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa

5. Introdução • Consequências: • Acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequenas quantidades • Deficiência de produtos intermediários críticos • Deficiência de produtos finais específicos • Excesso nocivo de produtos das vias metabólicas acessórias

6. Classificação A maior concentração de doenças que necessitam de terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2

7. Sinais e Sintomas • São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM • Quadro de intoxicação aguda • Vômitos • Desidratação • Acidose metabólica • Alcalose respiratória • Hipoglicemia ou hiperglicemia • Hepatomegalia • Icterícia • Hiperamonemia • Letargia • Coma

8. Mecanismos de herança • Herança autossômica recessiva • Só ocorre em homozigotos (dois genes mutantes em um determinado locus cromossômico) • Para herdar a doença o afetado tem de receber um alelo mutante tanto do seu pai quanto da sua mãe • Herança ligada ao X • Afeta igualmente ambos os sexos

9. FenilcetonúriaPKU

10. Fenilcetonúria • Definição • Doença metabólica que resulta da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, a qual é precursora da dopamina e da noradrenalina. • Herança autossômica recessiva • Incidência • 1:11.000 nascidos vivos • Diagnóstico • “Teste do pezinho” • triagem com cloreto férrico em pequenas amostras de sangue

11. Metabolismo da L-fenilalanina • Aminoácido essencial, e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico. • Apenas pequena parte é usada para a síntese de proteínas, a maior parte é oxidada em tirosina e uma porção menor em outros metabólitos (ác. fenilpirúvico) • É convertida em tirosina pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4) • A PHA consiste de dois componentes, um dos quais é lábil e só é encontrado no fígado  este sistema é afetado na fenilcetonúria

12. Fisiopatologia • Hiperfenilalaninemia • É acompanhada por uma redução dos níveis cerebrais de tirosina e outros aminoácidos essenciais, causando: • Distúrbio no sistema de síntese protéica • Alterações no processo de mielinização

13. Quadro clínico • Tanto a deficiência de PAH quanto o defeito do seu cofator BH4 promoverão o aumento da L-fenilalanina e seus metabólitos secundários no sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais e sintomas da doença: • Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor • Hiperatividade • Convulsões • Odor característico na urina e suor • Comportamento agressivo ou tipo autista • Hipotonicidade muscular • Tremores • Microcefalia • Hipoplasia dentária Pacientes com diagnóstico precoce e tratado adequadamente podem apresentar algum déficit como atenção e percepção Necessidade de continuidade da dieta, com controle rígido por toda a vida

14. Classificação

15. Tratamento dietoterápico • Tratamento por toda a vida ! • Dieta: Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados.

16. Tratamento dietoterápico • Retiram-se da dieta: • Alimentos ricos em proteína de origem animal e vegetal • Fontes Proteicas contém de 2,4% a 9% de fenilalanina • Suplementação com fórmulas especiais Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade de proteína • Suplementação com tirosina

17. Tratamento dietoterápico ATENÇÃO: A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.

18. Tratamento dietoterápico ATENÇÃO: Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e 500mg de FAL/dia, enquanto o normal de ingestão para um paciente não portador de fenilcetonúria é, em média, de 2.500 mg de FAL/dia.  O tratamento preconizado deve ser mantido por toda a vida. Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental sendo, portanto, aconselhável a manutenção por período permanente.

19. Tratamento dietoterápico O leite materno pode ser associado a leites especiais, desde que respeitada a quantidade recomendada de ingestão de fenilalanina

20. Homocistinúria

21. Homocistinúria • EIM dos aminoácidos que contém enxofre (sulfurados) • Herança autossômica recessiva • Incidência rara • 1:58.000 a 1:100.000 • Causa: • A principal causa é a deficiência da enzima cistationina -sintetase (CBS) necessária ao catabolismo do aminoácido essencial Metionina. Envolve alterações no metabolismo da homocisteína (HCTY) e também por deficiências em cofatores vitamínicos.

22. Homocistinúria PERIGO!!!! Aumento dos níveis séricos CBS = Dependente de B6 B9 B12

23. Quadro clínico Comprometimento: • Sistema ocular • Deslocamento ou luxação do cristalino, glaucoma, miopia • Sistema esquelético • Alterações esqueléticas são frequentes com: Osteoporose e outras anormalidades (deformação torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas patológicas) Características físicas: • Indivíduos altos e magros (dificuldade para ganhar peso)

24. Quadro clínico Comprometimento: Sistema vascular - O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial (com aumento da proliferação muscular lisa, formação da placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC... Sistema Nervoso - Deficiência mental (50% dos pacientes), crises epilépticas, distúrbios psiquiátricos Obs.: Parece que o aumento da HCTY cerebral provoca uma ação neuroexcitatória e epileptogênica

25. Diagnóstico • Precoce • Teste do pezinho • Bioquímico • Elevação dos níveis de Homocisteínasérica / Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina na urina (menos comum pois os rins são capazes de reabsorver a metionina) • Enzimático • Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -sintetase)  mostrando atividade nula (homozigotos) e < 50% nos heterozigotos)

26. Tratamento • Objetivo: • Reduzir os níveis de Homocisteína plasmática para o mais próximo do normal e manter a taxa de ganho pondoestatural adequada

27. Tratamento • Pacientes com deficiência da enzima CBS: • Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9) • Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos a este tratamento: • Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia nutricional com dieta rigorosa e individualizada com restrição do aminoácido L-metionina e aumento da oferta de cistina

28. Tratamento dietético • Suporte Nutricional: 1) Restringir metionina da dieta na quantidade tolerada pelo paciente, mantendo-se os níveis plasmáticos conforme recomendação (20 a 40 mmol/l) 2) Suplementação de cistina, se necessário, para manutenção da concentração plasmática (47 a 87 mmol/l) 3) Manter concentração de HCTY dentro do recomendado (ideal = abaixo de 60mmol/l)

29. Tratamento dietético • Suporte Nutricional: 4) Manter o estado nutricional adequado 5) Prevenir catabolismo proteico 6) Prevenir fenômenos tromboembólicos • Suplementação com fórmulas especiais

30. Doenças do ciclo da uréiaDCU

31. Doenças do ciclo da uréia • Ciclo da uréia  via final da excreção de compostos nitrogenados não utilizados no metabolismo. • Uréia  produzida a partir da amônia no processo conhecido como detoxificação hepática  Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus níveis é extremamente danoso e prejudicial ao organismo por sua neurotoxicidade

32. Doenças do ciclo da uréia • O processo que transforma a amônia em uréia depende de 6 enzimas • Carbamil fosfato sintetase (CPS) • Ornitina transcarbamilase (OTC) • Argininosuccinato sintetase (AS) • Argininosuccinato liase (AC) • Arginase (A) • N-acetilglutamato (NASG). • As DCU são causadas pelo déficit de uma das enzimas referidas e caracteriza-se pela tríade: • Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia

33. Doenças do ciclo da uréia • Doença autossômica recessiva • Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase (OTC) cuja transmissão se encontra ligada ao cromossomo X (mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem apresentar um quadro mais brando) • Incidência - 1:8.000 a 1:30.000 nascidos vivos • As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, porém, o período neonatal, a infância e a puberdade são os períodos mais comuns, onde o stress metabólico e a infecção podem precipitar situações de catabolismo proteico

34. Manifestações • Os primeiros sinais podem aparecer com meses ou anos de vida e ocorrem em surtos nos quais os sintomas são devidos ao  da amônia • Perda de apetite • Vômitos • Letargia • Alteração de comportamento • Irritabilidade • Confusão • Cefaléia • Ataxia Em quadros crônicos são descritas: - Insônia, alucinações e psicoses

35. Diagnóstico • Exames laboratoriais • Dosagem de amônia no plasma • Gasometria • Dosagem de aminoácidos no sangue • Glicemia • Dosagem de ácidos orgânicos na urina

36. Tratamento Dietético • Objetivo: • Fazer a depuração da amônia • Estabilizar as alterações metabólicas • Evitar catabolismo proteico • Evitar agravos neurológicos • Aporte nutricional para garantir o crescimento e desenvolvimento

37. Tratamento • Tratamento dietético • Restrição de proteínas na dieta Obs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-se pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia aumentarem linearmente com a ingestão proteica • Prescrição de aminoácidos essenciais • Suplementação de L-carnitina (50 a 100mg/kg/dia) – Em virtude da restrição proteica e colabora para  amonemia • Suplementação de arginina ou citrulina (exceto na deficiência de arginase) • Suplementação com fórmulas metabólicas especiais

38. Erros Inatos do Metabolismo 2

39. Leucinosedoença do xarope de bordo

40. Leucinose • Aminoacidopatia caracterizada por aumento acentuado na concentração dos aminoácidos essenciais da cadeira ramificada Leucina, isoleucina e valina • Herança autossômica recessiva • Incidência: • 1:500.000

41. Leucinose Causa: Deficiência no complexo multienzimático das desidrogenases dos ácidos alfa-cetônicos de cadeia ramificada (BCKAD), estes aminoácidos e alguns compostos deles derivados acumulam-se em quantidades tóxicas para o organismo. 

42. Leucinose • Diagnóstico: • Não é rotineiramente investigada nos testes de triagem neonatal • O reconhecimento é feito clinicamente • Dosagem de aminoácidos no plasma • Manifestação primária: • Encefalopatia metabólica (sintomas neurológicos) • Recusa alimentar • Urina com cheiro caramelado, adocicado, característico de xarope de bordo

43. Classificação clínica • Forma clássica: • < 2% de atividade da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada • Forma mais grave e comum • Sintomas: • Surgem entre 4 a 7 dias de vida • Letargia, sucção débil, ingestão deficiente, perda de peso, sintomas neurológicos

44. Classificação clínica • Forma intermediária • 3% a 30% de atividade normal da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada • Forma menos grave e menos comum • Sintomas: • surgem entre 5 meses a 7 anos de idade • Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e/ou convulsões, podendo ser observado o odor clássico de xarope de bordo. Rara encefalopatia.

45. Classificação clínica • Forma intermitente • 5% a 20% de atividade normal da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada • Sintomas: • aparecem entre 5 meses e 2 anos de idade • Desequilíbrio na marcha, alterações no comportamento, cheiro de xarope de bordo na urina podendo evoluir para convulsões e coma. Cetoacidose pode ocorrer

46. Tratamento Dietético • Considerando três fatores básicos: 1- Tolerância à leucina • É definida como a quantidade de leucina na dieta natural que permite níveis séricos normais de leucina • É individual e varia nas diferentes idades 2- Necessidade de ptn total necessária para crescimento normal • A proteína natural contém de 4% a 7% de leucina • Deve-se suplementar a dieta com fórmula metabólica especial

47. Tratamento Dietético 3- Necessidade de calorias • A tolerância à leucina também sofre influência do consumo calórico diário → Caso a necessidade não seja suprida as proteínas endógenas serão catabolizadas para fornecimento de energia • Administração de tiamina (B1): A tiamina é o cofator enzimático nas reações que envolvem o metabolismo de AACR, regulando, portanto, a atividade de todo o complexo enzimático. Assim, a administração de tiamina, permite diminuir os níveis séricos de AACR

48. Galactosemia

49. Galactosemia • Herança autossômica recessiva • A galactosemia é um erro inato do metabolismo, caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. • O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, principalmente para o fígado, cérebro e olhos. • A incidência desse tipo é de 1:50.000 neonatos

50. Galactosemia • A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta. • A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. • O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, é a conversão de galactose em glicose • A principal via metabólica para utilização da galactose, envolve 3 enzimas: • Galactose-1-fosfatase (GALT) • Galactoquinase (GALK) • Uridil-difosfato-galactose-4’-epimerase (GALE)