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Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus

Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus. Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.de 31. März 2010. Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes. Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw . 14 (2004) 193-200. Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes.

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Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus

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  1. Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.de 31. März 2010

  2. Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

  3. Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

  4. Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

  5. Folgeschäden: mikrovaskulärnach UKPDS 30 25% risk reduction P<0.01 20 Conventional People with event (%) 10 Intensive Intensive 0 0 3 6 9 12 15 Years from randomization UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

  6. Folgeschäden:Herzinfarktenach UKPDS 30 16% riskreductionP=0.052 Conventional 20 People with event (%) 10 Intensive 0 0 3 6 9 12 15 Years from randomization UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

  7. 12 10 8 6 4 2 0 Folgeschäden:kardiovaskulärnach DCCT-EDIC (Typ 1 Diabetes) Any Cardiovascular Outcome 42% riskreductionP=0.02 Cumulative incidence (%) Conventional Intensive 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Years since entry At risk (n) Conventional 714 688 618 92 Intensive 705 683 629 113 Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653

  8. Diabetes mellitus und KHK • Straffe HbA1c-Einstellung bringt nur in den ersten 12 Jahren was. Danach schadet sie. Subgruppen-analyse aus VADT-Studie

  9. Empfehlungender DDG 2008Leitliniezurmedikamentösen-antihyperglykämischenTherapie des Typ-2-Diabetikers • Absenkung des HbA1c-Ziels auf 6,5% vorteilhaftunterVermeidung von: • Hypoglykämien (insbesondereschwere) • Weniguntersuchten OAD-Mehrfachkombinationen • OAD-Mehrfachkombinationen (> 2) beizusätzlicher Gabe von Insulin • Vermeidung von Nebenwirkungen hat Priorität • Hypoglykämien • WesentlicheGewichtszunahme • MedikamentösesVorgehen • PräferenziellerEinsatz von MetforminalsMittelder 1. Wahl • Einsatz von Insulin, falls HbA1cbei max. 2fach-OAD ≥ 6,5% • Einsatz von Insulin, falls HbA1cmitMetformin ≥ 7,5% Mod. nach Matthaei S et al.Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64

  10. Empfehlungen von ADA und AHA 2009Standards dermedizinischenVersorgung • HbA1c-Ziel für die meisten Typ-2-Diabetiker bleibt < 7% • Evidenzgrad 1a auskontrolliertenklinischenStudienfürmikrovaskuläreEreignisse • Evidenzgrad 2b ausLangzeit-Kohortenstudien (DCCT, UKPDS) zurReduktion des kardio-vaskulärenRisikos • Niedrigere HbA1c-Ziele als das allgemeineZiel < 7% füreinige Typ-2-Diabetiker • ErreichbarohnesignifikanteHypoglykämien • KurzeDiabetesdauer, hoheLebenserwartung und keineauffälligenkardio-vaskulärenErkrankungen (Evidenzgrad 2b) • Wenigerstrenges HbA1c-Ziel als das allgemeineZiel < 7% füreinige Typ-2-Diabetiker • AufgetreteneHypoglykämien, geringereLebenserwartung • Fortgeschrittenemikro- und makrovaskuläreErkrankungen • Multiple Komorbiditäten und SchwierigkeitenbeiderZielwert-Erhaltung Mod. Skyler JS et al.Circulation. 2009; 119: 351-7

  11. Algorithmus der medikamentösen Therapiedes Typ-2-Diabetes nach ADA/EASD-Konsens Diagnose Lebensstilmodifikation und Metformin Schritt 1 bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten Schritt 2 gut validierte Therapien weniger gut validierte Therapien + Basalinsulin + Sulfonylharnstoff + Pioglitazon + GLP-1 Agonist bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten + Basalinsulin + Sulfonylharnstoff + Pioglitazon bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten Intensivierung Insulintherapie (+ Lebensstil + Metformin) Schritt 3 Mod. Nathan DM et al.Diabetes Care 2009;32: 193-203

  12. Vorgehen bei Insulintherapie des Typ-2-DM (Konsens der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft) Morgendliche oder abendliche Gabe eines langwirksamen Insulins (z.B. Insulin glargin (Lantus®)) oder Bed-time-Gabe eines intermediären Insulins (z.B. NPH-Insulin) Start mit 10 E oder 0,2 Einheiten/kg Dosissteigerung 2 E alle 3 Tage bis NBZ 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) Bei Hypoglykämien oder NBZ < 70 mg/dl Dosisreduktion 4 E (bzw. 10% bei Gesamt > 60 E) HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten HbA1c < 7,0 % nach 2-3 Monaten NBZ im Zielbereich NBZ außerhalb Zielbereich Weiterführung und Kontrolle HbA1c alle 3 Monate HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten Vor Mittag zu hoch: kw. Insulin zum Frühstück Vor Abend zu hoch: kw. Insulin zum Mittag Vor Nacht zu hoch: kw. Insulin zum Abend Blutglukose-Überprüfung in Nüchtern-Phasen vor Mittag, Abend und Nacht Mod. Nathan DM et al.Diabetes Care 2009;32: 193-203

  13. Schrittweise Insulinierung (Typ 2) CSII Continuierliche subkutane Insulin-Infusion („Pumpe“) ICT Intensivierte conventionelle Insulin-Therapie („Basis- Bolus“) BOT plus BOT + zur Hauptmahlzeit Kurzzeit-Insulin CT Conventionelle Insulin-Therapie SIT SupplementäreInsulin-Therapie (=prandiale Insulin-Therapie) BOT Basalinsulin- unterstützte orale Therapie CSII ICT + bedarfsgerechtes Mahlzeiteninsulin BOTplus CT OAD + Basalinsulin (BOT) OAD + Kurzinsulin (SIT) OAD Veränderung des Lebensstils Progressive Verschlechterung der -Zellfunktion Fortschreiten der Erkrankung

  14. Insulinsekretion und Insulinzufuhr Diabetologie in Klinik und Praxis, Mehner, Standl, Usadel, Häring, Thieme-Verlag S. 246, 5. Auflage

  15. BOT: Basalinsulin unterstütze orale Therapie BOT 7 13 19 22 • Insulin glargin ersetzt zum Teil die Basalrate und unterstützt die Betazelle • Dadurch ist endogenes Insulin zu den Mahlzeiten vermehrt vorhanden, unterstützt durch orale Antidiabetika

  16. BOT mit Lantus– Die „2 in 3“-Regel • Start mit 10 E Insulin glargin • Erhöhung der Insulin glargin-Dosis – „2 in 3“-Regel: schrittweise mit 2 E alle 3 Tage und wiederholen so lange bis NBZ ≤ 100 mg/dl bzw. ≤ 5,6 mmol/l Ryysy l et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl. 1): A271 Abstr. 749 Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8

  17. BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie • Wenn Nüchtern-BZ zu hoch • langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) • Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

  18. BOT plus: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie + 1x kurzes Analoginsulin • Wenn bei trotz BOT postprandial zur Hauptmahlzeit zu hoch • langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) + kurzes Analogon • Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

  19. SIT: Supplementäre Insulin-Therapie • Bei guten NüchernBZ • Postprandial zu hoch. • Insulinbedarf präprandial: • Früh 1...3IE/BE • Mittags 0,5...1,5IE/BE • Abends 1...2IE/BE • Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich • Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

  20. CT: Konventionelle Therapie • 2 x tgl. Injektion eines Mischinsulins bestehend aus • Normal- und Verzögerungs-(NPH)-Insulin • Fixes Injektionsschema

  21. Vor- und Nachteile der CT Vorteile • Nur 2 Injektionen pro Tag • BZ-Selbstmessung nicht zwingend erforderlich • Nur unwesentliche Mitarbeit des Patienten erforderlich • Relativ einfach durch Dritte applizierbar Nachteile • Unzureichendes unphysiologisches Insulinprofil am Tag • Rigide Diät erforderlich • Meist Zwischenmahlzeiten erforderlich

  22. ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie • Morgens und abends Gabe eines Verzögerungsinsulin (NPH) oder langen Analoginsulins • Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Normal- oder kurzem Analoginsulin • = Standardtherapie bei Typ-1 Diabetes • BZ-Selbstmessung notwendig (>4 x tgl.) • Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich • Langzeit-Insulin (30)...40...(50)% des GesamtTagesInsulins

  23. ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie • Ziele • morgens, nüchtern: <6,7 • Präprandial: <6,7 • Postprandial: <8,0 Physiologisches Profil Insulinglulisin Insulin glargin Seruminsulinspiegel 19 13 7 Uhrzeit (h)

  24. Indikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT) • Alle schulbaren Typ-1- und Typ-2-Diabetiker • Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulindefizit • Erhöhte morgendliche Nüchtern-Blutzuckerwerte (u.U. DAWN-Phänomen) • Flexible Lebensführung, unregelmäßiger Tagesablauf • Diabetische Folgeerkrankungen (evtl. passager-stationär) • Präkonzeptionell, Schwangerschaft, Stillzeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes

  25. Kontraindikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT) • Patienten mit reduzierten intellektuellen Fähigkeiten • Unzuverlässige Patienten • Patienten mit mangelnder Motivation • Patienten ohne Bereitschaft zur Blutzucker-Selbstkontrolle und Dokumentation • Psychisch labile Patienten (Borderline-Psychosen, Eßstörungen) • Patienten mit Suizidgefahr • Alkohol- und drogenabhängige Patienten

  26. Durchführung der ICT • Trennung des basalen und prandialen Insulinbedarfs • Basaler Insulinbedarf: • Erreichung eines normnahen Nüchtern-Blutzuckers (80-120 mg/dl bzw. 4,4-6,7 mmol/l) • Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion • Hemmung der kontrainsulinären Hormone • Entlastung der ß-Zelle • Ersetzen des Basalbedarfs über 24 h • Prandialer Insulinbedarf: • Abfangen der Blutzucker-Spitzen bei Nahrungsaufnahme • Korrektur eines erhöhten pp-Blutzuckerwertes

  27. Differenzierung des Tagesinsulinbedarfs in den basalen und prandialen Anteil Tagesinsulinbedarf Bolusinsulin Basalinsulin 50% Erwachsene 0,7 E /kg KG 50% 45% Jugendliche 0,8 E /kg KG 55% 35% Kinder 1,0 E /kg KG 65% KG = Körpergewicht

  28. Nächtliche Schwankungendes basalen Insulinbedarfs Blutspiegel kontrainsulinärer Hormone Adrenalin Noradrenalin Kortisol STH Insulinbedarf 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 Uhr 14.00 6.00 22.00 22.00 • Basaler Insulinbedarf = Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit

  29. Korrektur des Basalinsulins • Beurteilung der abendlichen/spätabendlichen Basaldosis: • Der Blutzuckerwert frühmorgens (7 Uhr) sollte dem vom Vorabend (22 Uhr) entsprechen • (Cave: Somogy-Effekt: Hyperglycämie nach nächtlicher Hypoglycämie, DAWN-Phänomen: früh besonders hohe Werte) • Regeln: • Änderung nicht mehr als  10 % • Blutzucker über 240 mg/dl bzw. 13,3 mmol/l: kohlenhydratfrei essen • Bei nächtlichen Hypoglykämien sofortige Änderung der Insulindosis bzw. Umstellung des Insulins wenn Werte um 22-23 Uhr 90-120 mg/dl bzw. 5,0-6,7 mmol/l : 1 BE zusätzlich 60- 90 mg/dl bzw. 3,3-5,0 mmol/l : 2 BE zusätzlich

  30. Bestimmung des Mahlzeiten-Bolus • Der Mahlzeiten-Bolus richtet sich in erster Linie nach: • Art und Menge an Kohlenhydraten (BE oder KHE) • Individuellem Verhältnis von Insulin pro BE (oder KHE) • Zusammensetzung der Nahrung (größere Mengen Eiweiß oder Fett können die Resorption und den Insulinbedarf verändern) • Tageszeit • Richtwerte: • morgens mittags abends • 1,5 bis 3,0 E / BE 0,5 bis 1,5 E / BE 1,0 bis 2,0 E / BE BE = Broteinheit / Berechnungseinheit KHE = Kohlenhydrateinheit

  31. Situative Korrektur des Mahlzeiten-Bolus • Die Höhe des Korrekturbolus ist abhängig von: • Aktuellen Blutzuckerwerten Autoregulation:bis 200 mg/dl bzw. 11 mmol/l 1E Insulin senkt in oberen Bereichen stärker Glukotoxizität: bis zu 3fach erhöhte Insulinmengen nötig • Individueller Insulinempfindlichkeit • Insulin-Tagesbedarf • Geplanter Blutzucker-Senkung Differenz zwischen aktuellem Blutzuckerwert und Ziel • Korrekturziel: • Tagsüber 150 mg/dl bzw. 8,3 mmol/l • Nachts (ab 21 Uhr) 200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l Kurzes Mahlzeiten-Insulin = Mahlzeiten-Bolus + Korrekturbolus

  32. Findung des Mahlzeiten-Bolus bei prandialer Insulingabe • Den prandialen Insulinbedarf (Startdosis) bestimmen • BMI unter 30 = 0,16 E x kg Körpergewicht • BMI größer 30 = 0,2 E x kg Körpergewicht • Die ermittelte Start-Dosis im Verhältnis 2:1:1 (morgens:mittags:abends) aufteilen • Dosisanpassung (Titration) alle 3-7 Tage um 1-2 E so lange der präprandiale Blutzuckerwert der Mahlzeit nach Insulingabe noch > 100 mg/dl bzw. > 5,6 mmol/l

  33. Insuline Wirkbeginn: 2,5h Kurz, Analog nach 15 Min 4 h nach 30 Min Normal Normal, retardiert (NPH-Insulin) 11 h nach 90 Min nach 180 Min 16...30 h Analog, retardiert

  34. Kurzes Normal vs Analoginsulin • Analoga einfacher handelbar • Weniger Gewichtszunahme

  35. Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis • Normalinsulin Hexamer Dimer Monomer

  36. Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis x • Kurzes Analoginsulin Hexamer x Dimer Monomer

  37. Präzipitation von Insulinglargin Präzipitat Hexamer Dimer Monomer

  38. CSII: Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion • Insulinpumpe (Normalinsulin/Insulinanaloga) mit zeitgesteuerten Basalraten • Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Insulin aus Pumpe (Boli) • Optimale Therapie für Typ-1 Diabetiker mit guten ICT-Kenntnissen • BZ-Selbstmessung zwingend notwendig (>4 x tgl.) • Profitabel besonders zur Hyporeduzierung und Behandlung des DAWN-Phänomens

  39. Hypoglykämien • Bei Bewußtlosigkeit keine orale Therapie: 40 ml 40% Glukose i.v. • Notfall-Glucagon-Kit bewirkt rasche Glykogenolyse in der Leber. Nach Applikation und Erwachen des Patienten orale Glukose-Gabe. Keine wiederholten Applikationen von Glucagon wegen Erschöpfung der Leber-Glykogen-Reserven. Schulung der Angehörigen notwendig.

  40. Insulin perioperativ • OP so früh wie möglich am Tag • Insulin iv. (Perfusor) • Infusion 5...10g Glucose iv. pro Stunde • BZ-Kontrollen aller 1...2h (Ziele: 7...11mmol/l) • Kalium mit kontrollieren.

  41. Insulin und Gewicht Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With type 2 Diabetes. Etienne Larger, MD, Pierre Rufat, MD, Danièle Dubois-Laforgue, MD, Séverine Ledoux, MD. Diabetes Care October 2001 vol. 24 no. 10 1849-1850

  42. Ketoazidose, hyperosmolares Koma • 5...12l Flüssigkeit ersetzen in ca. 1 Tag • Normalinsulin 0,1 IE/kg/h iv. • BZ-Ziel: -3mmol/l pro Stunde • Kalium ersetzen

  43. Ausgewählte Patienten

  44. Mann: 37J • 25.06.2007: Patient fühlte sich die letzten 4 Wochen sehr schlapp, müde, abgeschlagen und habe auch sehr viel Wasser getrunken. 10kg Gewichtsabnahme in den letzten 4 Wochen. • HBA1C=12,7 %, TGs=279 mg/dl, Autoantikörper negativ, GRÖSSE=174; KGEW=95,1; BZ=16.2, BMI=31,41, RRsys=155; RRdia=100, Urinstatus: LEUKZ=0; NIT=neg.; PH-U=5; EIWEI=0; GLU=1000; KET=+++; UBG=norm. MIKALB=22.

  45. Mann: 37J • Schulungsprogramm, Lantus 6, Apidra 6-4-4; Pat geht’s deutlich besser. • 21.08.2007: Hypo-Neigung -> Lantus 2, Apidra 4-0-4 • 21.09.2007: HBA1C=6.4 %, TGs=96 mg/dl • 11.09.2007: Insulin pausiert • 16.01.2008: HBA1C=5.7 %, TGs=47 mg/dl

  46. Mann: 37J • Initial Insulin wegen Ketonurie • Später eventuell nicht mehr nötig (Insulinresistenz durchbrochen)

  47. Mann 84J • Diabetes mellitus 2 seit Ende der 80er Jahre, OAD bis 12/2004, danach BOT mit Glimepirid1 1-0-0 + früh Levemir 8 IE. NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

  48. Mann 84J • BOT plus Glimepirid 1 + Levemir 0-0-8 + Novorapid 0-0-4. NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

  49. Mann 54J • DM 2 seit 1998, OAD: Met+Pio. BOL ab 2005. BOL plus ab 2006. • 1/2008: Gewicht 100kg (+ 8kg im Zusammenhang mit Insulinbeginn) EXENATIDE

  50. Mann 54J • Jetzt: Met + Pio + Exenatide 2x10µg • - 9kg Gewicht in 9 Monaten • Keine Hypogefahr mehr! Neue Hosen notwendig!

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