Dr. Carlos Ortega González Departamento de Endocrinología Instituto Nacional de Perinatología

1. Diabetes MellitusGestacional y PregestacionalAprendizaje basado en casos clínicos • Dr. Carlos Ortega González • Departamento de Endocrinología • Instituto Nacional de Perinatología • Isidro Espinosa de los Reyes

2. CASO CLINICO: Mujer de 34 años de edad, originaria del Estado de Veracruz, con antecedente de madre y abuela materna con DM 2. Secundigesta, cursa con embarazo de 18 semanas de gestación por fecha de última regla. Acudió por vez primera al INPerIER, 2 semanas atrás (15.3 semanas de gestación) para control de su embarazo.

3. A su ingreso se realizó una prueba de tamiz de glucosa la cual se reportó en 168 mg/dl (una hora post carga oral de glucosa). Una semana después le fue realizada una CTOG de 180 minutos cuyos resultados fueron: 0’ = 107 mg/dl, 60’ = 205 mg/dl, 120’ = 178 mg/dl y 180’ = 142 mg/dl. Una HbA1c realizada en ese momento se reportó en 7.2 %.

4. A la EF: Peso: 78 Kg, Talla 158 cm, Peso pregestacional 74 Kg, IMC pregestacional 31.2 Kg/m2, Peso ideal sin embarazo 53.6 Kg; peso ideal para la edad gestacional 58.2 Kg, % sobrepeso para la edad gestacional: 34%. Acantosis nigricans en cuello y axilas, así como en pliegues submamarios y región inguinal, TA: 130/80, FC 78 x’. Laboratorio: Col-T 229 mg/dl, Tg 216 mg/dl, HDL-C 35 mg/dl, LDL-C 151 mg/dl, Colesterol no HDL 194 mg/dl, ácido úrico 6.8 mg/dl, Urea 28 mg/dl, Creat 0.7 mg/dl, Hb 13.2 g/dl, Hto 40%.

5. Se inició tratamiento con dieta de 1500 Kcal, con 42% de CHO’s y se dio cita a la consulta externa de endocrinología 2 semanas después con determinación de glucemia venosa de ayuno (103 mg/dl) y 1 hora postprandial (178 mg/dl), por lo que se decidió iniciar manejo con insulina intermedia 16 UI SC antes del desayuno y 8 UI antes de la cena, además de lispro 4 UI antes del desayuno, 6 UI antes de la comida y 4 UI antes de la cena, con lo que se logró mantener las glucemias capilares de ayuno por debajo de 95 mg/dl y las postprandiales de 1 hora por debajo de 120 mg/dl.

6. El embarazo se resolvió vía cesárea (por falta de progresión del trabajo de parto) en la semana 39; la dosis final de insulina fue de insulina intermedia 24 UI AM y 10 UI PM y lispro 6 UI, 8 UI, 6 UI, antes de desayuno, comida y cena, respectivamente. Se obtuvo RN masculino de 3700 g, Apgar 8/9, Silverman 2, Capurro 38, el cual permaneció 36 h en UCIREN con datos de hipoglucemia, la cual se resolvió con la administración de soluciones glucosadas parenterales. La paciente continuó utilizando insulina durante la lactancia.

7. 10 semanas después de la resolución del embarazo, le fue realizada a la paciente una CTOG de 2 horas con carga de 75 gramos de glucosa, siendo el resultado: glucosa de ayuno 113 mg/dl y a las 2 horas 168 mg/dl. La paciente había suspendido la lactancia debido a producción insuficiente de leche, por lo que se decidió, en base a los antecedentes familiares, a las características físicas y a los resultados de la CTOG, iniciarle manejo con dieta de reducción de 1200 Kcal para diabético y metformina 500 mg c/12 VO.

8. Generalidades • La Diabetes Mellitus (DM) es una de las complicaciones • médicas más comunes del embarazo. • La DM Gestacional (DMG) corresponde entre el 90 y 95 • % de todos los casos. • Entre 135,000 y 200,000 mujeres son diagnosticadas con • DMG anualmente en los Estados Unidos. • Entre 9 y 12 % de las mujeres con GDM corresponden en • realidad a DM tipo 2.

9. Generalidades • Los factores de riesgo asociados con la DM tipo 2 son • similares a los de DMG (obesidad, etnia, carga genética). • Mujeres con DMG tienen un riesgo incrementado para • desarrollar DM tipo 2 (50 % a 80 %). • La DM tipo 2 y la DMG pueden ser la misma enfermedad, • con diferentes nombres.

10. Diabetes Mellitus tipo 1 Diabetes Mellitus tipo 2 D M G 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 Semanas de gestación

11. HbA1C

12. HIPERGLUCEMIA MATERNA FETO CRECIMIENTO Y DESARROLLO ORGANOGENESIS Muerte fetal o fetopatías: macrosomia, hipoglucemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, policitemia, SDR • Mayor riesgo: • Abortos espontáneos. • Malformaciones congénitas

13. Generalidades • Embarazo: hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. • 1er. trimestre y parte del 2do. trimestre: en la sensibilidad a la insulina • (niveles elevados de estrógenos). • 2do. trimestre y 3er. trimestre: resistencia a la insulina (lactógeno • placentario, progesterona, leptinas, prolactina, cortisol y adiponectina). • Hiperglucemia materna Hiperinsulinemia fetal.

14. Generalidades • Hijo de madre con DM, 3 a 8 veces mayor riesgo de : • mortinatos y crecimiento fetal aberrante (macrosomia y restricción del • crecimiento). • complicaciones metabólicas (hipoglucemia, hipocalcemia). • complicaciones hematológicas ( hiperbilirrubinemia y policitemia). • complicaciones respiratorias (síndrome de dificultad respiratoria del RN). • trauma obstétrico (distocia de hombros).

15. Escrutinio para Diabetes Gestacional Categorías de riesgo: • Bajo riesgo: • Edad < 25 años. • Pertenecer a un grupo étnico o racial de bajo riesgo. • No antecedentes de diabetes en familiares de primer grado. • Peso pregestacional y ganancia ponderal durante el embarazo, • normales. • No antecedentes de complicaciones obstétricas. • No antecedente de alteraciones en la glucemia. • Recomendaciones de escrutinio: • No requiere.

16. Escrutinio para Diabetes Gestacional Categorías de riesgo: • Alto riesgo (una o más de las siguientes) : • Obesidad • Carga genética para DM en familiares de primer grado • Historia de intolerancia a los CHO’s • Productos macrosómicos • Glucosuria actual • Pertenencia a población de alto riesgo • Recomendaciones de escrutinio: • Realizar en la primera consulta o tan pronto como sea posible. • En caso negativo repetir entre las semanas 24 y 28.

17. Escrutinio para Diabetes Gestacional Categorías de riesgo: • Alto riesgo en nuestro medio : • Obesidad • Edad > 25 años • Población de alto riesgo • Carga genética para DM en familiares de primer grado • Historia de intolerancia a los CHO’s • Pérdidas gestacionales previas • Productos macrosómicos • Recomendaciones de escrutinio: • Realizar en la primera consulta o tan pronto como sea posible. • En caso negativo repetir entre las semanas 24 y 28.

18. Diabetes Mellitus Gestacional • Diagnóstico por CTOG de 3h • - 752 mujeres diferente edad gestacional. 3 días antes dieta sin restricción, ayuno 8 h. • - 100 g. de glucosa oral, glucemias: 0, 60, 120 y 180’ • sangre venosa total, técnica de Somogyi - Nelson • Valores máximos normales: 90, 165, 145 y 125 mg/dl • Diagnóstico de DMG: 2 ó mas valores alterados. O’Sullivan JB, Mahan CM. Diabetes 1964; 13:278

19. Cifras de glucemia usadas como criterio diagnóstico durante la curva de tolerancia oral a la glucosa 0 hrs 1 hr 2hrs 3hrs Sangre venosa total O’Sullivan y Mahan 90 165 145 125 NDDG (Plasma 105 190 165 145 calculado) Sacks (plasma calculado) 96 172 152 131 factor real de corrección Carpenter y Coustan 95 180 155 140

20. Abordaje en 2 etapas : Mujeres de riesgo para DMG: Al inicio del 2do. trimestre del embarazo (semana 14) realizar prueba de escrutinio o tamíz de glucosa. Posterior a una carga oral de 50 g de glucosa determinar la glucemia 1 hora post carga : Valor > 140 mg/dL identifica ~ al 80 % de las mujeres con riesgo para DMG Valor > 130 mg/dL identifica ~ al 90 % de las mujeres con riesgo para DMG

21. Criterios de la ADA y de la OMS para el diagnóstico de DMG: ADA (CTOG 100 g) ADA (CTOG 75 g) OMS (CTOG 75 g) Ayuno (mg/dL) 95 95 126 1 hora (mg/dL) 180 180 --- 2 horas (mg/dL) 155 155 140 3 horas (mg/dL) 140 --- --- Para la ADA 2 o más valores alterados hacen el diagnóstico de DMG ( en ambas curvas). Para la OMS con uno sólo de los valores alterados se puede establecer el diagnóstico de DMG.

22. METAS DEL CONTROL GLUCEMICO TIEMPO GLUCEMIA (mg/dl) sangre total suero AYUNO < 95 < 100 POST-PRANDIAL 1 h < 140 < 155 POST-PRANDIAL 2 h < 120 < 140 NOCTURNA 80-100 TRABAJO DE PARTO 60-100 HbA1c 5 - 6 % Diabetes Care 2001;24(Suppl.1):577-9

23. Resultados obstétricos y perinatales en relación a diferentes niveles de glucemia Nivel de glucemia Complicación Referencia < 120 mg/dL preprandial abortos y malformaciones congénitas 25 – 28 < 140 mg/dL posprandial abortos y malformaciones congénitas 25 – 28 100 – 110 mg/dL GEG o macrosomías 10,18,29-31 Adaptado de Langer O. Endocrinol Metab Clin N A 2006;35:53-78

24. PROGRAMA DE DETECCION DE DIABETES GESTACIONAL INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA 2000 - 2003 8,074 pacientes 2,997 positivos 37.5 % TAMIZ DE GLUCOSA Tamices diagnósticos 514 6.5 % del total 17.0 % de los tamices positivos 18,755 pacientes obstétricas 1a vez Ramírez A. Ginecol Obstet Mex,2005;73:484-491.

25. Antecedentes familiares de DM tipo 2 y datos demográficos de las pacientes diagnosticadas con DMG Familiar con DM tipo 2 (%) Padre 18.2 Madre 21.0 Padre y Madre 9.0 Otros 23.8 Total 72.2 Al momento del diagnóstico de DMG Edad materna (años) 33.7 + 5.5 Peso (% del PIEG) < 90 4.5 90 a 110 22.7 111 a 140 51.1 > 140 21.6 Semanas de gestación al ingreso 20.0 + 7.4 G1 (%) 17.0 G2 (%) 27.8 G3 (%) 55.2 Ramírez A. Ginecol Obstet Mex,2005;73:484-491.

26. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL LA EXPERIENCIA DEL INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGÍA (2000-2004) n= 8074 Mujeres Embarazadas 50 g. 1 - HORA TAMIZ DE GLUCOSA n = 2997 (37.1%) POSITIVO ( > 130 mg/dl) n = 5077 (62.9%) NEGATIVO ( < 129 mg/dl) n = 2483 (82.8%) ( 130 - 179 mg/dl) n = 514 (17.2%) ( > 180 mg/dl) (1) 100 g. Curva de tolerancia a la glucosa 3 horas Diagnóstico de DMG (12.4 + 4.7 semanas de gestación) n= 1413 (57.0%) Negativo. No DMG n= 1070 (43.0%) Positivo. Sí DMG (27.4+5.8 semanas de gestación (2) A. Ramírez, Ginecol Obstet Mex,2005;73:484-491. Prevalencia ( 1 + 2 ) = 19.6%

28. Algoritmo propuesto para el estudio de las pacientes embarazadas en el INPer. ICHO= Intolerancia a los carbohidratos. DMG= Diabetes MellitusGestacional. Perfil Resultado de la CTOG-3h Recomendación para el Nivel de Riesgo Prueba de tamiz > 130 mg/dL pero < 170 mg/dL. Normal: 69.3 % ICHO: 14.5 % DMG: 16.2 % Edad < 37 años o IMC pregestacional < 36 n = 274; 43.1 % RIESGO MEDIO REALIZAR INMEDIATAMENTE CTOG-3 h Normal: 47.3 % ICHO: 23.7 % DMG: 29.0 % Edad > 37 años + IMC pregestacional > 36 n = 131; 20.6 % Prueba de tamiz > 170 mg/dL. Normal: 26.4% ICHO: 20.5% DMG: 53.1% Edad > 37 años o bien IMC pregestacional > 36 n = 224; 35.2 % RIESGO ALTO NO REALIZAR CTOG INICIAR TRATAMIENTO DE INMEDIATO Edad > 37 años y además IMC pregestacional > 36 n = 6; 0.94 % Normal: 0 % ICHO: 16.7 % DMG: 83.3 % Ortega-González C. Med Sci Monit 2008;14: 598-603

29. Modalidades de tratamiento para la DMG • Dieta • Ejercicio • Insulina : • animal • humana DNA recombinante: • Intermedia (N) • Rápida (R) • análogos de insulina: • Lispro • Aspart • Glargina • Detemir • Hipoglucemiantes orales : • Sulfonilureas (glibenclamida, clorpropramida, tolbutamida) • Biguanidas (metformina) • Glinetidinas (repaglinida) • Tiazolidinedionas (pioglitazona, rosiglitazona) • Inhibidores de las alfa glucosidasas (acarbosa)

30. DIETA Debe ser suficiente para producir un aumento en el peso corporal mínimo en el primer trimestre y posteriormente de unos 350 a 400 g por semana hasta el final de la gestación.

31. DIETA • Aporte de calorías y nutrientes necesarios • Mantenimiento de la normoglucemia • Prevenir la cetosis • Ganancia de peso adecuada

32. DIETA • Peso normal 30 Kcal/Kg peso ideal /24 h • 20% a 50 % sobrepeso 25 Kcal/kg peso ideal • > 50 % de sobrepeso 12-15 Kcal/Kg peso actual • Déficit > de 10% 40 Kcal/Kg peso ideal Composición 40 a 45 % carbohidratos 20 a 25 % proteínas 30 a 40 % grasas Jovanovic-Peterson, Am CollNutr 1990;9:320

33. PESO DURANTE EL EMBARAZO Arroyo P. Gin Obst Mex 1985;53:227

34. Diabetes gestacional. Tratamiento. • Insulina Intermedia Humana recombinante. • Insulina Intermedia Humana recombinante + Insulina rápida. • Análogos de insulina: • Insulina Lis-Pro. • Insulina Aspart. • Insulina glargina. • Hipoglucemiantesorales: • Sulfonilureas (Glibenclamida). • Biguanidas (Metformina). • Tiazolidinedionas (Pioglitazona, Rosiglitazona). • Inhibidores de las alfa-glucosidasas (Acarbosa, Miglitol).

35. Análogos de insulina versus Insulinas humanas ADN recombinante • Puntos a considerar: • Transferencia placentaria • Eficacia • Costo/Beneficio • Antecedentes: • 282 mujeres con insulina lispro (la mayoría con DM 1). • 15 mujeres con insulina aspart. • 7 mujeres con glargina. • 0 mujeres con detemir. • 304 mujeres en total. Estudios in vivo Estudios in vitro Langer O. Endocrinol Metab Clin N A 2006;35:53-78

36. Agentes orales antidiabéticos como alternativa a la terapia con insulina • Sulfonilureas (secretagogos de insulina) • Glibenclamida, Clorpropramida, Tolbutamida • Biguanidas (disminuyen la resistencia a la insulina) • Metformina • Meglitinidas (secretagogos de insulina de acción rápida) • Repaglinida • Tiazolidinedionas (sensibilizadores a la insulina) • Pioglitazona, Rosiglitazona • Inhibidores de las alfa glucosidasas (reducen la absorción intestinal de glucosa). • Acarbosa

37. Agentes orales antidiabéticos como alternativa a la terapia con insulina • Puntos a considerar: • Transferencia placentaria Eficacia • Seguridad Costo • Apego al tratamiento • Antecedentes: • 1261 mujeres con glibenclamida (glyburide). • 421 mujeres con metformina. • 120 mujeres con otras sulfonilureas (Clorpropramida, tolbutamida). • 23 mujeres con repaglinida. • 6 mujeres con acarbosa. • 0 mujeres con tiazolidinedionas. • 1831 mujeres total. Langer O. Endocrinol Metab Clin N A 2006;35:53-78

38. Conclusiones : • No obstante controversial, el uso de los análogos de insulina así como de los agentes orales antidiabéticos, han ampliado las alternativas de tratamiento de la DMG, con resultados comparables a los obtenidos en la población general. • De entre los primeros, el análogo de insulina de acción ultrarápida, lispro, es del que más información se tiene. Lispro no parece cruzar la placenta y entre sus efectos benéficos está la reducción de los episodios de hipoglucemia nocturna así como de los picos posprandiales de glucosa.

39. Conclusiones : • Entre los antidiabéticos orales, la glibenclamida se caracteriza por ser la más estudiada, cruza en mínimas cantidades la placenta sin aparente riesgo para el feto y su eficacia similar a la de la insulina, aunado a su bajo costo, así como mejor aceptación por parte de las pacientes la hacen una alternativa eficaz. • Debido a que la DMG se caracteriza principalmente por un estado de resistencia a la insulina, diversos investigadores se inclinan por la utilización de la metformina durante el embarazo, sin embargo, los resultados obtenidos con este fármaco en estudios recientes, no han demostrado que sea más eficaz que la insulina o que la glibenclamida, en cuanto al control de las mujeres con DMG, aunado al hecho de que se desconocen los efectos a largo plazo sobre el recién nacido.

40. Conclusiones : Sin embargo, a pesar de que se ha demostrado que tanto la insulina lispro como la glibenclamida y más recientemente, la metformina, pueden utilizarse durante el embarazo, la ausencia de datos concluyentes acerca del riesgo/beneficio de los mismos, el temor de potenciales efectos adversos fetales y a largo plazo, además de la estricta regulación para la prescripción de fármacos durante el embarazo por parte de la FDA, así como otras situaciones médicas, éticas y legales, limitan su uso en la actualidad.