1 / 28

Cremas, sexo y sida

Cremas, sexo y sida. Microbicidas: posibilidades y limitaciones María José Vázquez – Creación Positiva Madrid, 25 de noviembre de 2004. Microbicidas tópicos. Microbi-cida : capaz de matar microbios Tópico : que se aplica en la superficie de la piel o las mucosas.

faris
Télécharger la présentation

Cremas, sexo y sida

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Cremas, sexo y sida Microbicidas: posibilidades y limitaciones María José Vázquez – Creación Positiva Madrid, 25 de noviembre de 2004

  2. Microbicidas tópicos Microbi-cida: capaz de matar microbios Tópico: que se aplica en la superficie de la piel o las mucosas • Un microbicida es una sustancia que aplicada en las mucosas de vagina o recto puede reducir de manera significativa la transmisión del VIH y/u otros patógenos • Hoy: La investigación actual contempla la presentación en gel o crema para ser administrados con aplicador • Futuro: podrían incluir esponjas, anillos vaginales de liberación prolongada, o geles combinados con otros sistemas barrera (diafragma, anillo cervical)

  3. ¿Qué hay que saber? • El responsable: el virus del VIH • El medio: mucosa vaginal y rectal • La relación: mecanismos de transmisión • Los productos: actuación y desarrollo

  4. El ciclo vital del VIH • Unión y anclaje superficie celular (gp120) • Entrada en la célula • Descapsulación del virus (correceptores CCR5, CXCR4) • ARN>ADN (transcriptasa inversa) • Traslación ADN al núcleo • Integración ADN viral en ADN huésped • Síntesis ARN viral • Síntesis proteínas virales y enzimas (RT, integrasa y proteasa) • Ensamblaje, nidación y liberación partículas virales

  5. Algunos fármacos existentes inhiben la transcriptasa inversa Algunos fármacos existentes inhiben la proteasa Fármacos en estudio: loqueo de la unión Algunos fármacos en estudio inhiben la integrasa El ciclo vital del VIH

  6. El medio: mucosa genital/rectal • Epitelio multistratificado (varias capas en forma de escamas de pescado): mucosa vaginal, parte externa del cuello uterino, ano y prepucio del pene • Epitelio monostratificado (estructura columnar): parte interior del cuello uterino, recto • Zona epitelial de transición entre ambos tejidos

  7. Esperma Útero Cuello Epitelio vaginal Vagina El medio: anatomía vaginal Epitelio cervical Hongos Protozoos Virus Bacterias VIH Neisseria gonorrhoeae Chiamydia trachomonas Treponema pallidum Haemophilus Candidiasis Tricomonas Papiloma humano Citomegalovirus Hepatitis Lactobacillus

  8. Colon descendente Colon transverso Colon rectosigmoide recto (5-8cm) El medio: anatomía colorrectal

  9. Vagina: epitelio multistratificado Cérvix Epitelio Monostratificado (Columnar) VIH asociado (células infectadas) VIH libre Tejido lesionado Zona de transición Tejido lesionado Dendrita Transcitosis Mucosa vaginal

  10. Mucosa rectal • Tejido de epitelio monostratificado (columnar) • Ausencia de protección natural (lactobacilos, pH) • Mayor fragilidad del epitelio. Más probabilidad de lesiones • Presencia de gran cantidad de células inmunitarias diferentes (recto, colon, intestino), pero mecanismo de infección poco claro

  11. Mecanismos de transmisión sexual • Infección directa de células epiteliales • Transcitosis de células infectadas a través del epitelio • Lesiones mucosas epiteliales • Captación del VIH por las células dendríticas

  12. La infección de las mucosas

  13. Mecanismos de defensa 1. Fisiológicos (vaginal, no rectal) •  pH vaginal (acidificación) • Ecosistema vaginal • Lactobacilos: liberación ácido láctico, peróxido hidrógeno, bacteriocinas y biosurfactantes 2. Inmunológicas (vaginal y rectal) • Células epiteliales: liberación de péptidos antimicrobianos • Defensinas: actúan contra hongos, bacterias y virus encapsulados • Citocinas (IL7, IL5): desarrollo de linfocitos intraepiteliales • Quimiocinas (IgA, IgC): desarrollo anticuerpos

  14. ¿Cómo pueden actuar? • Gel/crema: • Protección • Lubricación Mantener la microflora normal Prevención de otras ITS Disrupción viral Inhibición de la captación de dendritas (anti-DC-SIGN Inhibición de la fusión/absorción (polianiones, antagonistas de correceptores) Inhibición de la transcriptasa inversa

  15. Interrupción de la infección • Agentes barrera • Lubricar • Barrera física (protegiendo la mucosa) • Mantener integridad mucosa vaginal • Acidificación (geles acidificadores) • Potenciar microflora vaginal (colonización con lactobacilos) • Hormonas (estrógenos) • Agentes virucidas o bactericidas • Poca selectividad • Toxicidad • Efecto sobre integridad epitelial • Reacción inflamatoria • Más investigación necesaria para mejora (moléculas pequeñas y péptidos con menos citotoxicidad)

  16. Interrupción de la infección II • Inhibidores de la unión, el anclaje y la fusión • Polisacáridos sulfatados (no específicos, de amplio espectro) • Proteínas o péptidos (acción específica en la unión y el anclaje) • Agentes que se unen a partículas virales y desactivan el virus (anticuerpos de la cubierta, cianovirina N • Inhibidores de la replicación • Inhibidores de la transcriptasa inversa (posibilidad de resistencias) • Combinaciones de diferentes agentes • Potenciar actividad • Reducir posibilidad de resistencias • Aumentar espectro actividad contra ITS • Reducir concentraciones de agentes potencialmente tóxicos

  17. Combinaciones • Virus libres/asociados • Bloquear diferentes puntos • No lesionar el epitelio (surfactantes) • No alterar la flora (pH <4,5) • No provocar inflamaciones (más afluencia de células inmunitarias) • Diferentes condiciones fisiológicas • Duración del efecto (infección mucosa, transporte a los ganglios) • Distribución en la mucosa

  18. Combinaciones: retos • Riesgo de efectos secundarios/toxicidad • Necesidad de justificar la combinación de dos o más componentes ante el aumento del coste o la toxicidad • Renuencia a compartir propiedad intelectual • Deseo de demostrar la eficacia del propio producto • Dificultades para elegir el placebo inactivo • Falta de recursos financieros • Dificultades regulatorias: cuando un producto contiene principios activos con diferentes indicaciones (estudios por separado y en combinación) • Problemas para la aprobación del producto (con diferentes componentes)

  19. Características aceptabilidad Puede suponer la diferencia entre el éxito o el fracaso • Integración en acto sexual/aumentar o no influir en placer • De fácil adquisición • Aplicación fácil, previa a la penetración • Eficacia prolongada (no tener que repetir aplicación en sucesivas penetraciones) • Lubricación extra (para algunas poblaciones: MSM, mujeres con sequedad vaginal...), pero no demasiada • Aceptabilidad en función del mercado: • mujeres en países en desarrollo • minorías en países desarrollados • jóvenes y adolescentes

  20. Características aceptabilidad II • Sexo anal: • Requiere estudios específicos de seguridad y eficacia. • Tiene que ser eficaz en presencia de heces y gases. • Determinar concentraciones adecuadas (más lubricación) • Cantidad de producto (saco abierto) • Trabajadoras del sexo: • Seguridad (mayor exposición a los microbicidas) • Duchas vaginales • Sexo seco (duchas o limpieza previa al coito) • Mujeres menopáusicas y premenopáusicas: • Mayor lubricación • Atrofia vaginal puede alterar el perfil de seguridad y eficacia

  21. Características de aceptabilidad: Mujeres VIH+ • Reducen el riesgo de reinfección con otras cepas del VIH • Ayudan a proteger a sus parejas: efecto bidireccional • Reducen el riesgo de contraer otras ITS, cándidas e infecciones de urinarias • Aumentan la oportunidad de embarazo en seguridad, y proteger a los bebés del VIH

  22. Investigación • In vitro (principio activo) • actividad frente al virus • Toxicidad celular • En modelos animales (princ. Act./placebo) • Eficacia • Seguridad • En humanos (ensayos clínicos)

  23. Ensayos clínicos • Fase I: • Seguridad y aceptabilidad del producto • 10-40 mujeres sanas, con bajo riesgo de infección, • Fase II: • Seguridad sistémica y aceptabilidad en población más amplia y mayor exposición al producto • Varios cientos de mujeres voluntarias sexualmente activas, incluyendo algunas VIH+ • Fase III: • Efectividad • Varios miles de voluntarias sexualmente activas en varios centros

  24. Ensayos clínicos: retos • Coste, beneficio y riesgo relativo (asegurar seguridad y efectividad frente a la conducción de largos y complejos ensayos) • Tiempo de seguimiento (cuanto más largo el seguimiento, más probabilidad de abandonos: es necesario equilibrar lo ideal con lo realizable) • Imposibilidad de brazo control “ciego” (el brazo de condón no puede ser ciego), con la consiguiente diferencia en conducta de riesgo. ¿es necesario? • Dificultad de enrolar suficientes mujeres comprometidas con un brazo control con condón

  25. Requisitos regulatorios • Efectividad 33%, p=0,05 en 2 estudios independientes • Duración del seguimiento 1-2 años • Brazo de control • Placebo (lubricación, protección mucosa, agentes antimicrobianos...)-- protección • Sólo condón – no sería ciego, enrolamiento • Propuesta de un ensayo 2b (para evitar el 3 en caso de que se pruebe eficaz • Creación Comité Evaluador de Fármacos ARV (FDA)

  26. Productos en desarrollo

  27. Para cuándo

  28. Microbicidas Colaboremos para poner la estrella de los microbicidas en el firmamento de la prevención • Gracias (gráficos y material informativo): • Global Campaign for Microbicides • International Partnership for Microbicides • Population Council

More Related