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左旋氨氯地平的应用地位 河北医科大学第二医院心内科 郝玉明
主要内容 • CCB在高血压治疗中的地位 • 氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 左旋氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 玄宁——临床应用优势
一个好的降压药药物 • 降压有效——疗效确切 • 降压持久——长效降压 • 平稳降压——血压变异 • 器官保护——减少靶器官损害 • 副作用少——依从性好 • 经济方便——药物经济学
CCB——降压效果好 • 流行病学证实：血压与心脑血管事件密切相关，与各种靶器官损害密切相关 • 循证医学证实：降压可以减少靶器官损害，降低心脑血管事件 • 降压是硬道理 • 选择有效降压药是第一位的 • CCB的降压疗效肯定、优于 ACEI BB等
常用降压药: CCB降压最有效 利尿剂 ACEI CCB b 阻滞剂 0 -5 收缩压下降（mmHg） -10 NS -15 NS -20 P <0.005 Am J Hypentens;200114:241
多项大型临床研究证实: CCB降压效果更优 ALLHAT VALUE ASCOT-BPLA 0 氨氯地平 -5 对照药 -10 -10.5 ALLHAT: 赖诺普利 收缩压降低幅度(mmHg) -11.5 -15 缬沙坦 VALUE: -15.2 ASCOT-BPLA: 阿替洛尔组 -17.3* -20 *P<0.0001 -25 -25.7 -30 -27.5* 4.9年 4.2年 5.5年 随访时间 18102 15245 19257 病人数 146/84mmHg 155/88mmHg 164/95mmHg 基线血压 1.JAMA. 2002;288:2981-2997. 2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022–31 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895–906.4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907–913.
一个好的降压药药物 • 降压有效——疗效确切 • 降压持久——长效降压 • 平稳降压——血压变异 • 器官保护——减少靶器官损害 • 副作用少——依从性好 • 经济方便——药物经济学
长效CCB对交感活性影响轻微 American Journal of Hypertension, advance online publication 22 July 2010
一个好的降压药药物 • 降压有效——疗效确切 • 降压持久——长效降压 • 平稳降压——血压变异 • 器官保护——减少靶器官损害 • 副作用少——依从性好 • 经济方便——药物经济学
BPV异常增高的危害——基础研究 血压波动性增加对脑的损害不亚于血压增高所造成的脑损害（机制：直接作用、交感激活、其他-细胞凋亡、炎症因子） 麻醉下插管，清醒后测定血压——24小时血压与BPV 平均动脉压相同，BPV不同
BPV异常的危害——临床证据 Systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population Journal of Hypertension 2003, 21:2251–2257
血压变异性与靶器官损伤密切相关 组间比较 P 均< 0.01 长期MAP<均值 长期MAP>均值 组间比较 P 均< 0.05 严重靶器官损伤（%） 靶器官损伤（%） Journal of Hypertension 1987, 5;93-98. 平均动脉压（MAP）＝DBP+ 1/3（ SBP + DBP），评价血压变异性的的指标。
血压波动：增加心脑血管事件风险 血压晨峰波动使患者心梗与卒中事件显著增加 血压晨峰 卒中事件 (n=1,167) 180 50 心梗事件 (n=2,999) 45 160 40 140 35 120 脑血管事件/2小时 30 心梗发生例/小时 100 25 80 20 60 15 40 10 20 5 0 0 18:00 0:00 6:00 12:00 时间 Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322. Marler et al. Stroke 1989;20:473–476.
CCB—改善血压变异证据最多
一个好的降压药药物 • 降压有效——疗效确切 • 降压持久——长效降压 • 平稳降压——血压变异 • 器官保护——减少靶器官损害 • 副作用少——依从性好 • 经济方便——药物经济学
2006荟萃分析显示 CCB改善降低IMT显著优于ACEI -23(-42 to -4) P=0.02 -100 -50 0 50 100 CCBs更优 ACEIs更优 Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;
INSIGHT研究IMT亚组： CCB有效延缓颈动脉内膜中层的增厚 利尿剂联合组 (n=127) * 0.0080 0.0077 ±0.0018 0.0060 0.0040 IMT增厚速度（mm/年） P=0.003 0.0020 0 硝苯地平组 (n=115) • -0.0007 • ±0.0020 -0.0020 P值：对所有基线数据和舒张压变化进行校正后；* < 0.01
CCB在降低血管风险方面证据充分 粥样斑块 泡沫细胞 中间病变 脂纹 纤维斑块 复杂病变/破裂 内皮损伤 轻度狭窄 中度狭窄 重度狭窄 斑块破裂 INTACT PREVENT ENCORE ACTION CAPARES INSIGHT CAMELOT ENCORE II JMIC-B NORMALISE
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CCB：无绝对禁忌症 Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187
CCB——联合用药的基础 D-CCB+ARB D-CCB+ACEI 联合治疗 D-CCB+β阻滞剂 D-CCB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 ARB+噻嗪类利尿剂 注：D-CCB：二氢吡啶类CCB 2010中国高血压防治指南
小 结 • 长效CCB是比较理想的降压药 • ——疗效确切 • ——长效降压 • ——平稳降压 • ——靶器官保护 • ——没有绝对禁忌 联合用药安全
中国高血压防治指南2010年修订版 药物选择
中国高血压防治指南2010年修订版 +：适用；-：证据不足或不适用； ±：可能适用；＃：对伴心肌梗死病史者可用长效CCB控制高血压；
主要内容 • CCB在高血压治疗中的地位 • 氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 左旋氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 玄宁——临床应用优势
高质量降压带来更多获益: 氨氯地平——减少心脑血管事件 最受关注的硬终点
0.55 1.00 1.42 VR(95%CI) Rothwell P, 2010 ESH Plenary Report
3.5 危险降低 24% 阿替洛尔组 (342个事件) 3.0 2.5 氨氯地平组 (263个事件) 2.0 1.5 1.0 HR = 0.76 (0.650.90) P= 0.0010 0.5 0.0 3.0 4.0 5.0 2.0 1.0 0.0 Years 患者数 氨氯地平 培哚普利 9639 9544 9441 9322 9167 8078 阿替洛尔 苄氟噻嗪 9618 9532 9415 9261 9085 7975 氨氯地平更多获益: 减少心血管死亡更多 ASCOT:与活性药物相比,以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低心血管死亡危险24% Dahlöf B et al. Lancet 2005:366;895-906.
10.0 危险降低 11% 阿替洛尔为基础的降压方案 (n=9618,事件数820) 8.0 6.0 氨氯地平为基础的降压方案 (n=9639,事件数738) 全因死亡患者百分比% 4.0 HR = 0.89 (0.810.99) P = 0.0247 2.0 0.0 Years 3.0 1.0 2.0 0.0 4.0 5.0 Number at risk 氨氯地平 培哚普利 9639 9483 9331 9156 8972 7863 阿替洛尔 苄氟噻嗪 9618 9461 9274 9059 8843 7720 氨氯地平更多获益: 减少全因死亡更多 ASCOT:与活性药物相比,以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低全因死亡危险11% Dahlöf B et al. Lancet 2005:366;895-906.
1% VS.安慰剂 VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 P=0.89 VS.ACEI P=0.26 4% 荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336) 18% P=0.031 P=0.009 冠心病事件发生危险降低(%) 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245) 31% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 氨氯地平更多获益: 减少冠心病事件更多 Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.
VS.安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 14% 16% 18% 荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) P=0.032 P=0.004 P=0.002 脑卒中发生危险降低(%) 荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245) P=0.038 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 40% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 氨氯地平更多获益: 减少脑卒中更多 Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.
氨氯地平循证证据充分，高度一致 ASCOT：以氨氯地平为基础的新型降压联合用药方案显著优于以β阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案 IDNT：氨氯地平明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率 CAPE：氨氯地平显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上 PREVENT：氨氯地平显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件 2005 2004 TOMHS：氨氯地平显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性 2003 2002 2000 1996 VALUE：氨氯地平降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率 CAMELOT/NORMALISE：氨氯地平对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展 ALLHAT：氨氯地平在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；氨氯地平安全性得到最可靠的证实 1994 1990 1993 PRAISE：氨氯地平能安全用于伴重度心衰的高血压患者 氨氯地平 （苯磺酸氨氯地平） 问世 ２００８
主要内容 • CCB在高血压治疗中的地位 • 氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 左旋氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 玄宁——临床应用优势
左旋与右旋之争议 左旋——主要疗效部分 右旋——保护？副作用？
左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析 Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29
左旋氨氯地平高效降压 有利于左旋氨氯地平 有利于氨氯地平 ◆ • 经过4周的治疗，半剂量左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02） • 舒张压也具有类似结果（图略） Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29
水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全 ◆ • 水肿不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好 Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29
总不良反应的比较：左旋氨氯地平更安全 ◆ • 总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P<0.001），左旋氨氯地平耐受性更好 Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29
指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中 2010中国高血压防治指南
主要内容 • CCB在高血压治疗中的地位 • 氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 左旋氨氯地平在高血压治疗中的地位 • 玄宁——临床应用优势
氨氯地平降压作用的有效成份 • 专利拆分技术生产的左旋氨氯地平 • 日服用剂量仅为普通氨氯地平的一半，降压平稳，副作用少 • 更符合《中国高血压防治指南》 “一天一次，较小剂量” 的用药原则
2.5mg玄宁与5mg氨氯地平生物等效 l玄宁AUC0-t的90%置信区间落在络活喜的82.94%－110.81%范围内，Cmax的90%置信区间落在络活喜的83.05%－110.81%范围内，故玄宁片与络活喜生物等效。 T(h) 口服玄宁2.5mg与络活喜5.0mg 的平均药—时曲线 人体生物利用度试验 试验单位：上海市静安区中心医院国家药物临床试验机构
玄宁临床研究 研究单位：上海市第二医科大学附属瑞金医院 上海市第二医科大学附属新华医院 上海市第六人民医院 上海市华东医院 2.5mg玄宁与5mg氨氯地平降压疗效相同，剂量减半 治疗后8周两组疗效比较 总 有 效 率 % P>0.05
结论:玄宁(马来酸左旋氨氯地平)具有突出的性价比结论:玄宁(马来酸左旋氨氯地平)具有突出的性价比
结 论 • CCB在高血压治疗中具有重要地位 • 氨氯地平是经过许多循证医学证明的长期应用的CCB • 左旋氨氯地平是氨氯地平的主要有效成分，疗效确切，剂量小，副总用少 • 玄宁—— 左旋氨氯地平，具有很好的性价比
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