Menopausa, HRT Mastopatia fibrocistica, mastiti e altre patologie mammarie non neoplastiche

1. Menopausa, HRTMastopatia fibrocistica, mastiti e altre patologie mammarie non neoplastiche Prof. G. Ambrosini Università degli Studi di Padova

2. premenopausa postmenopausa senilità CLIMATERIO e MENOPAUSA perimenopausa 1 anno dopo la menopausa 65 anni 40 anni comparsa sintomi del climaterio menopausa ultima emorragia spontanea CLIMATERIO

3. CLIMATERIO Il climaterio è la sequenza di eventi che porta dalla condizione di fertilità alla senescenza. • Premenopausa: modificazioni del ciclo mestruale e dell’assetto endocrino • Menopausa : cessazione dei cicli mestruali da almeno 12 mesi consecutivi,indipendentemente da altre cause • Perimenopausa : periodo intorno alla menopausa, da 2 a 10 anni prima fino a 12 mesi la cessazione del ciclo • Postmenopausa: periodo che inizia dalla fine delle mestruazioni

4. MENOPAUSA La menopausa si manifesta all’età di 50-51 anni, ma si considera normale che avvenga tra i 45 anni e i 55 anni. Se la menopausa inizia: prima dei 45 anni si parla dimenopausa precoce se inizia oltre i 55 anni si parla dimenopausa tardiva

5. EZIOPATOGENESI • CAUSE PERIFERICHEriduzione dei follicoli • CAUSE CENTRALImodificazioni della pulsatilità del GnRH con alterazioni del rapporto LH/FSH

6. MODIFICAZIONI DELL’ASSETTO ORMONALE La caratteristica neuroendocrina del climaterio è rappresentata dall’ innalzamento dei valori sierici di FSH e LH. 1) PROFILO ORMONALE DELLA PRE- MENOPAUSA: • Aumento livelli di FSH → a causa della diminuzione della produzione di inibina da parte delle cellule della granulosa. Questo processo cala con il numero di follicoli attivati in ogni ciclo e quindi con l’età • Saltuari aumenti di LH→è sottoposto prevalentemente al controllo del GnRH ipotalamico • Riduzione degli estrogeni • Deficit funzionali del corpo luteo → la secrezione di progesterone diventa dapprima ridotta e poi assente • Frequenti cicli anovulatori

7. MODIFICAZIONI DELL’ASSETTO ORMONALE 2) PROFILO ORMONALE DELLA POST-MENOPAUSA: • Elevazione di LH • Bassi livelli di estrogeni → il principale estrogeno circolante diventa l’estrone che deriva dalla conversione nel tessuto adiposo degli androgeni in estrogeni • Cessazione della produzione di estradiolo ovarico

8. Esaurimento ovarico ↓ produzione di inibina ed E2 ↑ FSH ↓ attività dopaminergica ↑ LH Disfunzione diencefalo-ipofisaria ↓ tono serotoninergico ↓ oppioidi endogeni

9. ESTROGENI IN MENOPAUSA • 17-ß estradiolo: - produzione prevalente extraovarica - ↓ i livelli circolanti - ↓ clearance per legame SHBG • Estrone: - è più abbondante - deriva dalla conversione di testosterone e androstenedione nel tessuto adiposo ↓ dell’attività biologica sui tessuti bersaglio

10. ITER ENDOCRINO • Cicli regolari e ovulatori ma corti per raccorciamento fase follicolare • Fertilità ridotta per scadente qualità ovocitaria • ↑ isolato FSH per carente feed-back da parte dell’inibina • ↑ reclutamento follicolare con ↑ atresia e deplezione follicolare FASE FOLLICOLARE CORTA • Cicli lunghi ma con fase luteale corta • ↑ ulteriore dell’FSH • Iperestrogenismo assoluto e relativo FASE CORPO LUTEO INADEGUATO

11. PERIMENOPAUSA:ANDROGENI ↓ DHEA e DHEAS correlata con l’età (2 % anno) per : ↓ num cell zona reticolare ↓ attività desmolasica ↓ del 40% livelli SHBG 4 anni prima della menopausa fino a 2 anni dopo, associazione con riduzione estrogeni dopo questo periodo Testosterone: ↓ 20% immediato post menopausa poi lieve aumento fino a 80 aa

12. ENDOCRINOLOGIA DELLA MENOPAUSA  FSH, LH  ESTROGENI, PROGESTERONE ATROFIA ENDOMETRIO

13. SINTOMI Modificazioni del ciclo mestruale: • Riduzione o aumento della quantità di flusso (< 20 ml o > 40 ml) • Alterazioni della durata (flusso < 2 gg o > 5-6 gg) • Alterazioni del ritmo • Periodi di amenorrea Circa il 90% delle donne prima della menopausa sperimenta irregolarità mestruali che possono durare da 4 a 8 anni

14. Alterazione cicli mestruali: sanguinamenti uterini anomali diagnosi differenziale Perimenopausa Anovulazione Fibromi Adenomiosi Patologia endometriale Distiroidismo SINTOMI Alterato sviluppo follicolare ↑ Livelli LH Mancata ovulazione ma transitorio ↑ E2 Proliferazione endometriale intermittente Emorragie disfunzionali in peri-menopausa

15. SINTOMI • Vasomotori:vampate di calore, sudorazioni, palpitazioni • Psichici:ansia, depressione, insonnia, irritabilità, diminuzione della concentrazione, riduzione della libido, senso di affatticamento • Fenomeni legati alla carenza di estrogeni: - locali - sistemici

16. SINTOMI Vampata di calore (“hot flush”) →“…sensazione intensa di calore che insorge improvvisamente a livello del torace e si diffonde verso il collo ed il viso, talvolta a tutto il corpo…”. Tale sensazione, che dura 1-2 minuti, è seguita da un’intensa sudorazione, palpitazioni e tachicardia. IPOESTROGENISMO NORADRENALINA DOPAMINA βENDORFINA SEROTONINA IPOTALAMO ANTERIORE Abbassamento del set-point del termostato centrale, con reazione vasomotoria (vasodilatazione e sudorazione) atta ad abbassare la T corporea

17. SINTOMI Modificazioni del tono dell’umore possono essere già presenti, con accentuazione talvolta della sindrome premestruale, nel 10% delle donne in perimenopausa. Ansia, umore depresso, mancanza di concentrazione ed irritabilità possono insorgere sia per cambiamenti fisici, sia per cambiamenti della propria vita (problemi nel rapporto col coniuge,figli che lasciano la casa), ma possono essere conseguenti alla deprivazione di sonno dovuta alle vampate e alla sudorazione notturna.

18. SINTOMI Effetti locali della carenza di estrogeni • Disturbi del trofismo genitale (irritazione vaginale, secchezza e dispareunia, prurito ed irritazione vulvare) - Atrofia mucosa vescico-uretrale (disuria, pollachiuria, incontinenza urinaria, infezioni urinarie recidivanti) - Atrofia e assottigliamento fascia pelvica (prolasso, incontinenza urinaria)

19. SINTOMI Effetti sistemici della carenza di estrogeni • Aumentato rischio di malattie cardiovascolari (il rischio di malattia coronarica è più basso per le donne in epoca fertile rispetto agli uomini, pareggia a 65 anni) - Osteoporosi (riduzione della massa ossea) • Invecchiamento cutaneo • Aumentato rischio di patologie degenerative tipo Alzheimer

20. SINTOMI DISMETABOLICIpatologie cardiovascolari In menopausa aumenta l’incidenza di patologie cardiovascolari rispetto alla vita fertile per: Alterazioni dell’assetto lipidico: • ↑ colesterolo totale • ↑ colesetrolo LDL • ↓ colesterolo HDL Alterazioni del metabolismo glucidico: • ↓ secrezione pancreatica di insulina • ↑ resistenza periferica all’insulina

21. SINTOMI DISMETABOLICIpatologie cardiovascolari Ipertensione arteriosa: • ↓ effetto diretto (di tipo vasodilatatorio) e vasoprotettivo degli estrogeni • ↓ effetto del progesterone (inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e il rimodellamento vasale) È difficile separare l’effetto della menopausa da quello prodotto dall’invecchiamento sulla pressione arteriosa. INVECCHIAMENTO MENOPAUSA IPERTENSIONE

22. Modificato assetto lipidico plasmatico (inversione del rapporto HDL/LDL) Effetti emodinamici negativi correlati all’ipoestrogenismo AUMENTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE Stile di vita (stress, fumo, cattiva alimentazione, scarsa attività fisica) Patologie concomitanti (diabete, ipertensione, ipertrigliceridemia)

23. Osteoporosi: patologia sistemica multifattoriale caratterizzata da riduzione di massa ossea per unità di volume e alterazioni della microstruttura ossea, con conseguente aumento del rischio di frattura. Menopausa ipoestrogenismo aumento del turnover osseo Nell’osteoporosi post-menopausale le fratture più frequenti sono localizzate alle vertebre (32%), all’estremo distale dell’avambraccio e al femore (16%). In una donna il rischio di sviluppare una frattura durante la vita è del 40-50% SINTOMI DISMETABOLICIpatologie muscolo-scheletriche

24. Atrofia vulvo-vaginale - Secchezza (27-40%) - Dispareunia (9-25%) - Vaginiti ricorrenti (9-23%) - Bruciore (9-23%) - Prurito vulvare (2-10%) Atrofia basse vie urinarie - Urgenza (43-63%) - Frequenza (28-33%) - Nicturia (22-31%) - Infezioni ricorrenti (8-13%) SINTOMI UROGENITALI

25. Carenza di estrogeni Diminuzione del collagene Assottigliamento epiteliale Modificazione della flora Riduzione della lubrificazione Atrofia del tratto urinario Atrofia vaginale Suscettibilità alle infezioni Urgenza Frequenza Disuria Secchezza vaginale Dispareunia Cistiti recidivanti Vaginiti ricorrenti

26. SINTOMI UROGENITALI Prolasso Discesa delle pareti vaginali associata a discesa dell’utero per cedimento dei tessuti di sostegno del perineo

27. Dolore variabile di solito localizzato in sede lombo-sacrale accompagnato da senso di peso Fuoriuscita dei genitali dalla rima vulvare in ortostatismo Sintomi urinari (pollachiuria,incontinenza) e rettali Sintomi del prolasso Dal momento che esiste una solidarietà tra gli organi della pelvi, il prolasso utero-vaginale si associa spesso a discesa di vescica/retto cistocele enterocele

28. Gradi del prolasso utero-vaginale • Cervice endovaginale 2. Cervice a livello imene 3. Cervice esterna

29. DIAGNOSI CLINICA La storia clinica, le caratteristiche dei cicli mestruali, insieme alla sintomatologia, sono sufficienti a confermare la menopausa.

30. PERCORSO DIAGNOSTICO • Anamnesi familiare: per patologia cardiovascolare ed ostoeporotica, familiarità per menopausa precoce, patologia oncologica e neurologica • Anamnesi personale: per patologie cardiovascolari e dismetabolismi, patologie endocrine e autoimmuni, presenza di situazioni di stress ed affatticamento, alterazioni del ritmo sonno-veglia e del tono dell’umore, facilità alle cadute e storia di osteoporosi • Anamnesi fisiologica: consumo di alcool, fumo, caffè, dieta, stile di vita, esercizio fisico, percezione del proprio stato di salute, assunzione di farmaci

31. PERCORSO DIAGNOSTICO • Anamnesi ostetrico-ginecologica: notizie sul ciclo mestruale (rqd), sanguinamenti uterini anomali, patologie organiche, precedenti interventi chirurgici-ginecologici, uso corrente o pregresso di contraccettivi, storia ostetrica • Esami di laboratorio • Esami strumentali

32. DIAGNOSI Valutazione dello stato di salute atto a: • Inquadrare la donna rispetto alla definizione di climaterio e menopausa • Identificare i fattori di rischio correlati alla menopausa • Fare diagnosi precoce di malattia • Individuare le terapia necessarie e stabilire un piano di prevenzione

33. DIAGNOSI • Valutazione della presenza di sintomi riferibili a patologia climaterica : vampate, sudorazioni, palpitazioni, insonnia, diminuzione della concentrazione, irritabilità, astenia, secchezza vaginale, disturbi urinari, dolore rachideo (cervicale, dorsale o lombare) 2. Identificare i fattori di rischio: - cardiovascolari - per osteoporosi - per patologia tumorale - per incontinenza urinaria Valutazione specifica

34. DIAGNOSI: esami di laboratorio Valutazione dello stato ormonale FSH: valore estremamente fluttuante in peri-menopausa, risulta aumentato di circa 10-20 volte subito dopo la menopausa; la sua misurazione può essere utile per valutare la capacità riproduttiva residua dell’ovaio Estradiolo: livelli irregolari e lievemente aumentati in peri-menopausa, notevolmente ridotto in menopausa (E2= 10-20 pg/ml, la maggior parte dei quali deriva dalla conversione periferica dell’estrone)

35. DIAGNOSI: esami di laboratorio LH e Progesterone: in peri-menopausa e menopausa hanno limitato valore diagnostico se usati come singoli test. LH aumenta più tardivamente rispetto all’FSH, e di circa 3 volte la norma Androstenedione e testosterone: l’androstenedione è il principale ormone secreto dall’ovaio nella post menopausa, e diventa comunque la metà rispetto ai valori della premenopausa. La produzione di testosterone si riduce del 15-25%, non per riduzione della produzione ovarica, ma per diminuita conversione periferica dell’androstenedione; tuttavia i livelli di T libero aumentano per riduzione della SHBG.

36. Esami di laboratorio: stato ormonale

37. DIAGNOSTICA MIRATA Valutazione del rischio cardiovascolare: • colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi, glicemia, indici di funzionalità epatica e renale, fattori della coagulazione (PT, PTT, AT III, fibrinogeno...) • Valutazione BMI, pressione arteriosa, ECG Approfondimenti specifici in relazione al tipo di rischio, a discrezione del medico curante

38. DIAGNOSTICA MIRATA Valutazione del rischio osteoporotico: la valutazione dell’osteoporosi post-menopausale si avvale della misurazione della densità minerale ossea (BMD) • Profilo osteo-metabolico: calcemia, fosforemia ,TSH, calciuria/24 h, fosfatasi alcalina, paratormone, 25-OH-vitamina D… • Analisi strumentali: densitometria ossea a raggi X densitometria mediante tomografia computerizzata densitometria ad ultrasuoni

39. La diagnosi densitometrica di osteoporosi si basa sulla valutazione con tecnica a raggi X a doppia energia (DEXA), eseguita sul rachide lombare e sull’estremità superiore del femore, e raffrontata a quella media di soggetti adulti sani dello stesso sesso. Osso normale: T score < -1 DS Osteopenia: T score da –1 a –2.5 DS Osteoporosi: T score < -2.5 DS Osteoporosi grave: T score < 2.5 DS con frattura osteoporotica DIAGNOSTICA MIRATA

40. Densitometria: quando e a chi • Menopausa precoce (< 45 aa) • In previsione di prolungati (> 3 mesi) trattamenti corticosteroidi (> 5 mg/die di prednisone o equivalenti) • Donne in post menopausa con anamnesi familiare positiva per fratture non dovute a traumi efficienti verificatesi prima dei 75 aa • Donne in post menopausa con ridotto peso corporeo (< 57 kg) o BMI < 19 • Pregresso riscontro di osteoporosi (documentata) • Condizioni associate ad osteoporosi • Donne di età > 65 aa e in menopausa da almeno 10 aa Condizioni di erogabilità in convenzione (D.R. n°2227 9/08/2000)

41. DIAGNOSTICA MIRATA Screening oncologici • Carcinoma della mammella: mammografia ogni 2 anni a partire dall’età di 50 anni • Carcinoma della cervice uterina: PAP test ogni 3 anni (??) • Neoplasie del colon-retto: raccomandare la ricerca del sangue occulto fecale di norma ogni 2 anni

42. ESAMI STRUMENTALI SPECIFICI • Ecografia TV:per la valutazione di masse annessiali, del miometrio e dello spessore della rima endometriale (controllo in corso di HRT) • HSC: • sanguinamento post-menopausale di ndd • aumento dello spessore endometrio • pz in terapia con Tamoxifene e sanguinamento post-menopausale con ↑ spessore endometrio (> 9 mm)

43. DIAGNOSTICA MIRATA: valutazione incontinenza urinaria • Anamnesi • Valutazione clinica (e.o.,esame ginecologico e rettale,verifica del tono muscolare pelvico, prova da sforzo, verifica del ristagno vescicale post minzionale) • Esami strumentali: le tecniche di imaging non rivestono un ruolo nella diagnosi di I.U., ma integrano l’obiettività clinica, permettendo una miglior scelta terapeutica

44. DIAGNOSTICA MIRATA: valutazione urodinamica L’indagine deve essere eseguita su prescrizione del ginecologo In pz con precedente terapia chirurgica per incontinenza o con fallimento di terapie non invasive In donne con difficoltoso svuotamento vescicale o presunta neuropatia In previsione di terapia invasiva o chirurgica

45. ESAME URODINAMICO • Flussometria: fornisce una valutazione del flusso urinario (ml di urina/sec.che viene espulsa dall’uretra) • Cistomanometria:è la registrazione grafica della Pr all’interno della vescica. Permette di evidenziare contrazioni abnormi del muscolo detrusore • Sfinterometria:è la misurazione delle pressioni dell'uretra a riposo e durante gli sforzi. Analizza la pressione di chiusura dell'uretra durante i tentativi di contrazione sfinteriale volontaria e mette in evidenza una eventuale instabilità uretrale. • Sfinterometria istantanea minzionale:è lo studio delle pressioni vescicale, uretrale, intraddominale e sfinteriale nel momento in cui la vescica è piena e nel momento della minzione volontaria.

46. ESAME URODINAMICO • Ecografia → oltre a valutare la morfologia della vescica, fornisce informazioni utili ad una valutazione dinamica, ossia con gli organi pelvici in movimento (riposo, contrazione, spinta). E’ quindi utile per studiare l’angolo tra uretra e vescica, e la presenza di enterocele, cistocele… • Cistouretrografia minzionale → esame radiologico delle vie urinarie inferiori ottenuto dopo l’introduzione nella vescica tramite catetere di un mezzo di contrasto. L’indagine evidenzia eventuali spostamenti di parte della vescica, possibili rigurgiti di urina dalla vescica negli ureteri, la morfologia vescicale • Uretrocistoscopia → non è indicata nella valutazione della pz con incontinenza urinaria primaria, mentre riveste un ruolo nei casi di incontinenza da urgenza, recidiva da incontinenza e sospetto di fistole • RMN→ non è un esame routinario. Consente di avere immagini accurate della fascia endopelvica e del prolasso dei visceri pelvici

47. TERAPIA DEL CLIMATERIO • La menopausa non va considerata una malattia, con conseguente e inevitabile trattamento farmacologico, ma una tappa della vita della donna, momento fondamentale di prevenzione. • La prima e più importante “terapia” in menopausa è verificare con la donna il suo vissuto nei confronti della menopausa ed eventuali aspettative, e consigliare un corretto stile di vita: • riduzione dello stress • modificazione stile alimentare (dose raccomandata calcio tra 1000-1500 mg/die, non consigliati dosaggi > 2500 mg/die) • cessazione fumo • adeguato esercizio fisico

48. TERAPIA DEL CLIMATERIO La terapia ormonale sostitutiva( TOS o HRT = hormone replacement terapy) rappresenta la terapia di scelta delle donne in perimenopausa in caso di sintomatologia. Le donne asintomatiche con cicli regolari e/o ipomenorrea non necessitano di terapia I principali ormoni utilizzati nella terapia sostitutiva sono: ESTROGENI PROGESTINICI

49. ESTROGENI NELLA HRT • VIE DI SOMMINISTRAZIONE : • orale • transdermica • intramuscolare • vaginale • nasale

50. VIE DI SOMMINISTRAZIONE • Orale:è la via di somministrazione più comune, più pratica e più accettata, ma il 60-90% dell’estrogeno somministrato per via orale viene metabolizzato a livello epatico, determinando un rapporto estrone/estradiolo poco favorevole ed un sovraccarico epatico • Transdermica o percutanea:permette di evitare l’inattivazione epatica e di conseguenza il sovraccarico epatico, tuttavia l’assorbimento è minore rispetto alla via orale • Vaginale:permette di evitate l’inattivazione epatica e di conseguenza il sovraccarico epatico; l’assorbimento è maggiore se l’estrogeno è E2 o E3 • Spray nasale: è abolito il primo passaggio epatico; alti e rapidi livelli di concentrazione plasmatica di E2; non vi è accumulo né di E2 né di E1 con ridotta variabilità intra e interindividuale degli ormoni circolanti; facile aggiustamento dei dosaggi