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porfirias

porfirias. Paola Cristina Vieira R. Passos R1 Serviço de dermatologia HUEC. PORFIRIAS. Grupo de doenças causadas por anormalidades herdadas ou adquiridas de enzimas que intervêm na biossíntese do heme levando ao acúmulo de porfirinas. Heme : composto tetrapirrólico

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Presentation Transcript

  1. porfirias Paola Cristina Vieira R. Passos R1 Serviço de dermatologia HUEC

  2. PORFIRIAS • Grupo de doenças causadas por anormalidades herdadas ou adquiridas de enzimas que intervêm na biossíntese do heme levando ao acúmulo de porfirinas. Heme: composto tetrapirrólico Protoporfirina + ferro ferroso = Heme

  3. Biossíntese do Heme • Longa e complexa cadeia de reações bioquímicas que tem como catalisadores diversas enzimas e resultado final o heme. • 85% síntese na M.Óssea • Pouco menos de 15% síntese no Fígado • Inicio e final da síntese ocorrem na mitocondria e o restante no citosol

  4. Biossintese do Heme

  5. heme • Constituinte celular essencial para vários processos metabólicos. • Habilidade única de captar e liberar oxigênio e de facilitar o transporte de elétrons. • É o grupo prostético (núcleo molecular) para um grupo significativo de proteínas celulares importantes; hemoglobina, mioglobina, citocromos mitocondriais, citocromosmicrossomais (P450), catalase, peroxidase, prostaglandinase outras.

  6. Porfirinas • Intermediários da via do heme • Porfirinas são classificadas em 2 grupos: eritropoiética e hepática, com base no principal local do defeito enzimático específico. • São diferenciadas medindo os precursores do heme na urina, nas fezes, nos eritrócitos e no plasma.

  7. Tipos de Porfirias • 1. Eritropoiéticas • Porfiriaeritropoiética congênita • Protoporfiriaeritropoiética • Copoporfiriaeritropoiética • 2. Hepato-eritrocítica

  8. Tipos de Porfirias • 2. Hepáticas - Porfiria aguda intermitente • Porfiria cutânea tardia • Porfiriavariegata ou mista • Copoporfiria hereditária • Porfiria por deficiência de ALA dehidratase

  9. Fisiopatologia • Fotossensibilidade Porfirinas absorvem luz (bandas Soret 400-410nm) Moléculas em estado excitado Reagem com moléculas biológicas Liberação da energia sob a forma de fluorescência, fosforecência e calor Transferência de energia a moléculas de oxigênio

  10. Fisiopatologia Espécies reativas de O2 Dano tecidual (peroxidação de lipídios e alterações nas membranas celulares) Liberação de mediadores e enzimas a partir de células como mastócitos e PMNL(resposta inflamatória) Síntese de colágeno (incubação de fibroblastos)

  11. Porfiriaeritropoiética congênita (pec) • Doença de Günther – AR • Rara / Grave • Inicio na infância/primeira década • Forma mais frequente em crianças • Mutação no gene da Uroporfinogênio III cossintetase – crom 10 • Aumento da URO I e COPRO I urinárias (diagn) • Maior expressão de COPRO I nas fezes (diagn) • Aumento de URO I e PROTO nas hemácias e plasma

  12. PEC Manifestações Clínicas: .Fotossensibilidademoderada-grave, bolhas,úlceras, cicatrizes em áreas expostas .Deformidades mutilantes (acral) .Infecção secundária .Cictrizes, Alopécia cicatricial .Onicólise, coiloniquia, melanoníquia .Hiper ou hipopigmentação e hipertricose facial .Esplenomegalia, anemia hemolítica, trombocitopênia .Dentes e urina de cor vermelha (fluorescência)

  13. PEC • AP: Clivagem subepidérmica com infiltrado inflamatório discreto Pode haver espessamento dos feixes colágenos nas aréas cicatriciais. • DD: Demais formas de porfiria, xerodermapigmentosos, epidermólisebolhosa, hidroa vaciniforme e penfigóidebolhoso.

  14. PEC • Tratamento: Medidas profiláticas - cuidados com a anemia, infecção secundária, fotoproteção (física) Beta-caroteno 60-180mg dia/ PUVA Esplenectomia Transplante de MO

  15. ProtoporfiriaEritropoiética (ppe) • AD • Rara • Inicio: infância (1-4 anos) • Mutação no crom 18 • Deficiência da enzima ferroquetalase nos eritrocitos e fibroblastos da pele • Aumento das protoporfirinas nos eritrócitos, fezes e plasma (diagn) • Ausência de excreção urinária(insolúvel em água) (diagn) • Fenômeno fotodinâmico levando a dano tissular

  16. PPE • Manifestações Clínicas .Graus variáveis de lesões cutâneas (nariz, malares, dorso das mãos): prurido, queimação, eritema, edema, lesões urticariformes, raramente púrpuras, lesões cicatriciais, atrofias, espessamento céreo da face e dorso das mãos (metacarpofalangeana e interfalangeana), rugas periorais. Raramente bolhas. .Fotoonicólise .Anemia, calcúlo renal, colelitíase, alterações hepáticas (até cirrose e insuficiência)

  17. PpE • AP: Vesícula subepidérmica e acúmulo de material homogênioeosinofilico, amorfo, PAS positivo em torno dos vasos da derme papilar. A histoquímica revela glicoproteínas, mucopolissacarídes ácidos e lípides nesse material. (≈ lipoidoproteinose) • IF: depósito de IgG • DD: Lipoidoproteinose, hidroa vaciniforme, erupção polimorfa à luz, urticária solar, queimadura solar e outras porfirias.

  18. PPE • Tratamento: .Fotoproteção .Betacaroteno via oral (60-180mg/dia) .Sugeridos sem comprovação: Drogas antimaláricas Colestiramina Vit C e E

  19. Copoporfiriaeritropoiética (cpe) • Muito rara (apenas 3 casos descritos) • Lesões semelhantes a PPE • Aumento da coproporfirina III nas hemácias • Excreção urinária e fecal de porfirinas normal

  20. porfiria aguda intermitente OU Porfiria hepática aguda (pai) • AD • Rara (1,5:100.000); mais comum Ecandinávia e Lapônia • Início: 10-40 anos • Deficiência de uroporfobilinigênio I sintetase • Aumento da ALA sintetase • Precursores porfirínicos ALA e PBG não fotossensibilizante • Fotossensibilidade: ausente • Reação cutânea: nenhuma

  21. PAI • Lesão no sistema nervoso central, periférico e autonômico • Dor Abdominal, sintomas neurológicos(convulsão, dor, fraqueza, paralisia) e psiquátricos. • Manifestação induzida por drogas ou álcool • Aumento de ALA e PBG na urina (diagn) • Ausência de tratamento específico; infusão de glicose (2l/dia a 20%), hematina (250-400g/dia) • Retirada de drogas agravantes

  22. Porfiria Hepática crônica ou Porfiria cutânea Tardia (PCT) • Formas: .Hereditária AD – acomete jovens .Adquirida – acomete adultos(>40 anos) Influência genética, mas desencadeada por drogas, álcool, infecções virais (Hep C e HIV) • Forma mais comum de porfiria • Predomina em homens • Ocorrência universal

  23. pct • Forma hereditária ou tipo II .AD - Cromossomo 1p34 (baixa penetrância) .Deficiência de uroporfobilinogêniodecarboxilase (↓50%)emtodosostecidos .Excreção aumentada de uroporfirinas I e III e copoporfirinas na urina e deisocoproporfirinasna fezes .A maioria necessita de uma fator desencadeador para manifestar a doença

  24. PCT • Forma Adquirida ou tipo I .Deficiência de uroporfobilinogênio apenas no fígado por: defeito genético restrito ao fígado ou exposição a substâncias químicas capazes de inibir a enzima do fígado mas não da hemácia .Algumas substâncias (p.ex. álcool, estrógenos) causam porfiria apenas em predispostos e outras (p.ex hexaclorobenzeno) em todos indivíduos expostos

  25. PCT Drogas e agentes associados à expressão clínica de PCT .Álcool Inibe algumas enzimas como a uroporfibilinogêniodecarboxilase, a ferroquetalase e a ALA dehidratase Induz ALA sintase hepática em pctes com PCT Supressão da eritropoiese e absorção aumentada de ferro da dieta .Estrógenos Interferem na ALA sintetasehepática

  26. PCT .Hexaclorobenzeno, Bifenis clorados, Dioxina Inibe a uroporfobilinogêniodecarboxilase após ativação metabólica dos compostos Causam uma Porfiria Química .Ferro Inibe a uroporfobilinogêniodecarboxilase Sobrecarga de ferro acompanha a PCT clínica em quase todos os casos Aumento das concentrações de ferro sérico e ferritina Associação com hemocromatose

  27. PCT • Associação com HIV Sinais e sintomas de PCT precedentes ou subsequentes ao diagnóstico do HIV Fisiopatologia não compreendida Prejuizo da função hepática • Associação com Hepatite C Mecanismo de interação desconhecido Forte ligação entre as doenças Relatos de estudos controversos

  28. PCT • Manifestações Clínicas: .Lesões cutâneas em face, pescoço e dorso das mãos (áreas expostas); eritema, vesico-bolhas e erosões; fragilidade, cicatrizes atróficas, formação de mília, hiperpigmentação e hipopigmentaçãomoteada, sufusãovermelho-purpúrica; hipertricose facial (região temporal e zigomática);

  29. pct Porém a fotosensibilidadeaguda é rara .Urina vermelha pelo aumento da excreção de URO e COPRO porfirinas .Fluorescência vermelho-róseo à lâmpada de Wood

  30. PCT • AP: .Bolhas subepidérmicas caracteristicamente com base enrugada e ondulada, praticamente sem infiltrado inflamatório, e o PAS pode revelar discreto espessamento de vasos das papilas dérmicas • IF: .Depósitos de IgG e C3 de padrão granular na ZMB e nas paredes vasculares

  31. pct • Diagnóstico: .Achados clínicos .Exame histopatológico .IFD .Aumento das Uroporfirinas I e III e Coproporfirinas urinárias e Isocopro nas fezes .Exame da urina com a lâmpada de Wood • DD Porfiriavariegata, pseudoporfiria, esclerodermia e EBA

  32. PCT • Tratamento: .Suspensão do álcool e substâncias hepatotóxicas .Fotoproteção .Flebotomia periódica (vol variável ~ 500ml semanais ou bisemanais) .Antimaláricos em baixas doses (Cloroquina 125mg 2x/sem ou HCQ 200mg 2x/sem)

  33. Porfiriavariegata (PV) ou porfiria hepática mista • AD • Comum na África do Sul (3/1.000) • Rara em outros lugares • Início: 15-30 anos • Deficiência de protoporfirinogênio oxidase (crom 1q22) • Lesões semelhantes a PCT (+ comum homens) • Manifestações de PAI (+ comum mulheres) Isoladas ou simultaneamente

  34. PV • Lesões cutâneas mais precoces • Acompanham-se de sintomatologia abdominal e neurológica idênticas à PAI • Associação de lesões de fotossensibilidade com traumas mecânicos • Fotossensibilidade mais aguda

  35. pv • AP: .Indistinguível da PCT • DD: .ALA e PBG urinários elevados durante os ataques agudos porém caem a níveis normais entre os ataques. Enquanto na PAI os níveis são constantemente elevados .O mesmo ocorre com os níveis fecais de Proto e Coproporfirinas

  36. PV .Excreção fecal maior de Copro e menor de Uroporfirinas ao contrário da PCT . Contudo a excreção fecal total de porfirinas é muito maior na PAI em relação a PCT • Tratamento: .Evitar uso de drogas desencadeantes .Proteção solar .Antimaláricos e flebotomia não efetivos

  37. Coproporfiria hereditária (CPH) • AD • Rara • Início: 15-30 anos • Deficiência de coproporfirinogênio oxidase (crom 3q12) • Manifestações sistêmicas semelhantes a PAI (crises abdominais, neurológicas e psiquiátricas) • 20-30% apresentam fotossensibilidade semelhante a PCT e PV

  38. Cph • Níveis elevados de Coproporfirina III nas fezes e urina • Nenhum padrão histológico relatado até o momento • O mesmo tratamento mencionado para PAI

  39. Porfiriahepato-eritrocitária (PHE) • Profunda deficiência de Uroporfobilinogênio- descarboxilase • Forma homozigótica de PCT II ou heterozigoto composto • Manifestações precoces (1̊ ano de vida) • Simulam PEC • Urina escura é o sinal mais observado • Fotossensibilidade intensa que diminui ao longo do tempo; vésico-bolhas e prurido, hipertricose, hiperpigmentação, lesões esclerodermiformes.

  40. phe • Pode haver acometimento ocular (ectrópio), anemia e esplenomegalia • Não há evidência de ação desencadeante de droga • AP mostra bolhas subepidérmicas semelhantes à PCT • Fotoproteção cautelosa

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