 Farmakovigilanca - značaj praćenja-

1. Farmakovigilanca- značaj praćenja- Prof dr sc Branislava R Miljković Institut za farmakokinetiku Farmaceutski fakultet, Beograd

2. “Da bismo podneli terapiju trebalo bi da budemo veoma otporni, jer pored bolesti koja nas muči, potrebno je da podnesemo i lek” (Molière) “Ako lek ne može da šteti, pitanje je da li koristi” (Grahame Smith) “Bolesnici se mogu opraviti od lekova, ali i uprkos njima” (Gaddum) Postoji li farmakološki delotvoran lek koji je bez neželjenih efekata???

3. The weight is the same but the “pressure” is not Effect Risk Benefit Frequency

4. Racionalna farmakoterapija (efikasna, bezbedna, ekonomski opravdana) Bezbednostlekova  Dobar kvalitet preparata (...farmaceut,...) Odgovarajuća politika propisivanje(...farmaceut,...) Stručno “izdavanje” lekova (farmaceut) Dobar compliance (...farmaceut,...)

5. Bezbednost terapijeOdgovornost 1.Industrija 2.Regulatorno telo 3.Farmaceut 4.Doktor 5.Pacijent

6. Farmakovigilanca detekcija  procena razumevanje  prevencija WHO, 2002.  Humanitarni aspekt – Primum non nocere  Ekonomski aspekt – trošak/korist

7. knowledge practice

8. Drug using population ADR experiencing population k1 ADR reporting population k2 k1 incidence ADR k2 reporting ratio

9. Osnovni zadaci Rana detekcija (otkrivanje) nepoznatih problema bezbednosti leka Detekcija porasta frekvence NE Identifikacija faktora rizika Procena značaja faktora rizika Prevenirati pojavu NE Obezbediti racionalnu (efikasna, bezbedna, ekonomična, dostupna) farmakoterapiju

10. - Cena leka Cena primene i praćenja Cena tretmana neželjenih efekata + Umanjenje morbidnosti,  Poboljšanje radne sposobnosti Smanjeni troškovi drugih tretmana (nefarmakoloških) Farmakoekonomska procenaRavnoteža izdataka

12. Faze u razvoju leka Predklinička ispitivanja FD, FK, toksikološka in vitro , in vivo (eksperimentalni modeli) Klinička ispitivanja I faza – zdravi dobrovoljci (20-80) II faza – bolesnici(do 200) III faza – bolesnici (veći broj) (kratkoročni odnos risk/benefit, najčešći neželjeni efekti, interakcije...) dozvola za registraciju IV faza - postmarketinška

13. Postmarketinška ispitivanja  IV faza – ocena kliničkog profila Posle registracije Cilj: obezbediti dodatne informacije o efikasnosti i bezbednosti

14. Karakteristike bezbednog profila novog leka pre registracije “Most drugs approved by FDA with average of 1500 patient exposures” “Some drugs have rare toxicity profiles (bromfenac hepatotoxicity 1 in 20,000 patients)” “For drugs with rare toxicity, more than 100,000 patients must be exposed to generate a signal i.e. after drug is marketed” Friedman MA et al. JAMA 1999; 281(18):1728–1734 Friedman MA et al. JAMA 1999; 281(18):1728–1734

15. Experiencedrisk profile pre-defined risk profile pre marketing phase post marketing phase time registration

16. Razlozi izvođenja postmarketinških ispitivanja  ? I-III faze nastavak kliničkih ispitivanja III faze proučavanje interakcija (lek-lek; lek-hrana) potvrda efikasnosti (veći broj bolesnika) primena u specifičnim populacionim grupama (pedijatrijska, gerijatrijska) procena pojave (ne)poznatih neželjenih efekata ispitivanje nove(ih) indikacije(a) (provera II i III faza)  ekonomski trošak tretiranja neželjenih efekata

17. Informacije o bezbednosti (safety) u toku “životnog ciklusa leka” Animalna ispitivanja (akutna toksičnost, oštećenje organa, metabolizam, teratogenost, karcinogenost...) Klinička ispitivanja I faza – Inicijalna informacija (razvojno jezgro) o bezbednosti,Development Core Safety Information –DCSI, II i III faza – razvoj DCSI, prijava za registraciju – informacije o bezbednosti od strane proizvođača-Company Core Safety Information – CCSI dozvola za registraciju Upotreba leka – dopuna CCSI + korekcija

18. Klinička ispitivanja-ograničenost u bezbednosti - Ograničen broj ispitanika Uske indikacije Kratka primena (trajanje ispitivanja)

19. Značaj praćenja na nacionalnom nivou Međunarodne razlike (kvalitativne i kvantitativne) Prevalenca bolesti Genetske Socijalne Kulturne Sistem Zdravstvene Zaštite Farmaceutske formulacije Praksa monitoringa lekova

20. Terminologija Neželjeni efekat/reakcija – NE/NR je svaka štetna i nenamerno izazvana reakcija koja se može pojaviti pri terapijskoj dozi leka; Neočekivani NE/reakcija(unexpected ADR) : NE/NR ona reakcija leka čija priroda, težina ili ishod nisu poznati, odnosno, nisu opisani u sažetku karakteristika leka (Summary of Product Characteristics – SPC) i u uputstvu za lek. Ozbiljan NE/NR(serious ADR) : NE/NR štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu životnu ugroženost, invalidnost, bolničko lečenje, produžetak bolničkog lečenja ili kongenitalne anomalije. Neželjeni događaj (adverse event) : neželjeno iskustvo koje se dogodilo kod primene leka i za koje nije dokazano da ima uzročnu vezu sa primenom leka. Signal (signal) : objavljena informacija o mogućoj uzročnoj povezanosti neželjenog događaja i leka (odnos do tada nepoznat ili nepotpuno dokumentovan).

21. Učestalost NE  CIOMS (Council of International Organizations of Medical Sciences) veoma česti (very common) : ≥1/10  česti (common) : ≥1/100 < 1/10  povremeni (uncommon) ≥ 1/1000 < 1/100  retki (rare):≥ 1/10 000 < 1/1000  veoma retki (very rare) : < 1/10 000

22. Karakteristike NE Tip ATip BTip C Relativno česti retki frekv.spont.bolesti Dozno zavisni dozno nezavisni posle dugog t Verovatan farm.meh. Meh. nepoznat meh.neizvestan Predvidivi nepredvidivi neočekivani Manje ozbiljni ozbiljni Metode za detekciju Klin. stud.(III+IV) spontana, slučajna prij. Case control Follow-up praćenje prop.recepata long termfollow-up

23. Rastući problem “Health Problems related to the inappropriate use of pharmaceuticals costs the US health care system $76 billion annually” Johnson, JA and Bootman JL, “Drug Related Morbidity and Mortality”, Archives of Internal Medicine, Vol. 155, October 1995 “Health Problems related to the inappropriate use of pharmaceuticals costs the US health care system $177 billion annually” Ernst, FR and Grizzle AJ, “Drug-Related Morbidity and Mortality: Updating the Cost-of Illness Model”, Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol. 41, March/April 2001.

24. For every $1 spent on prescriptions… ...we spend another $0.90on what went wrong with the prescriptions. Johnson, JA and Bootman, JL, “Drug Related Morbidity and Mortality”, Archives of Internal Medicine, Vol. 155, October 1995.

25. For every $1 spent on prescriptions… ...we spend another $1.60on what went wrong with the prescriptions. Ernst, FR and Grizzle AJ, “Drug-Related Morbidity and Mortality: Updating the Cost-of Illness Model”, Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol. 41, March/April 2001.

26. Dozno zavisni problemi Problemi vezani za primenu lekova Nepravilna upotreba Tip A Oštećenje organa Pravilna upotreba Predoziranje Zakasneli efekt(i) zloupotreba Pacijenti sa rizikom compliance interakcije Izostanak efekta Tip C Tip B Dozno nezavisni problemi

27. Ozbiljnost i značaj problema NE meta analiza  39 prospektivne studije u bolnicama SAD  Incidenca ozbiljnih NE : 6.7 %  Incidenca fatalnih NE : 0.32 % (106 000 isp.)  4.-6. uzrok smrti Lazarou et al , JAMA ,1998, 279, 1200-1205. 25 studije , 1970-1995.god NE kao uzrok bolničkog lečenja : 4.2 – 6 % Pharmacoepidemiology& Drug safety 6, Suppl 1, S71-S77, 1997.

28. Uzroci hospitalizacije Nelson KM, Talbert RL. Pharmacotherapy 1996;16:701-7 Drug-relateduzroci 16.2%  Neuspeh terapije54.8%  NE32.9%  Predoziranje12.3% Moglo se izbeći49.3% Najviše informacije o čestim NE nakon primene često propisivanih lekova

29.  Preko 2 MILIONA ozbiljnih NE godišnje  Smrtni ishod kao posledica NE 100000 godišnje  NE 4. uzrok smrtnosti  Ambulatorni pacijenti - stopa NE nepoznata Institute of Medicine, National Academy Press, 2000 Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205 Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94  62% prijema u bolnicu usled ispoljenih NE se moglo izbeći (McDonnell et al., Ann Pharmacother 2002;36:1331-6.)

30. NE kao uzrok hospitalizacije 18,820 pacijenata Hospitalizacija zbog NE - 1225 (6.5 %) od ovog broja - NSAIL 363 (29.6%) 70% se moglo izbeći 4% bolničkih ležajeva Prosečan boravak 8 dana £466 miliona godišnje 5000 preminulih/god. Pirmohamed M at el. BMJ 2004; 329: 15–19

31. Uzroci hospitalizacije Nelson KM, Talbert RL. Pharmacotherapy 1996;16:701-7 Agents implicated % Hypoglycemic 16 Diuretic 10 Antiinfective 9 Cardiovascular 8 Psychotropic 7 Gastrointestinal 7 NSAIDs, aspirin 4 Anticonvulsants 2 Steroids 2 Antineoplastic 2

32. Direktni troškovi usled NE 13 studija, 1980-1995.god. Dužina boravka u bolnici 8.7 dana Prosečan trošak po pacijentu u Nemačkoj –260 $ Ukupni troškovi usled tretiranja NE u Nemačkoj – 588 mil.$ /god. 30.7% prijema u bolnicu usled NE se moglo prevenirati Pharmacoepidemiology & Drug Safety 6, Suppl 3, S79-S90, 1997

33. Troškovi udruženi sa NE • $136 BILIONA godišnje • Više nego ukupni troškovi tretmana kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa • NE su uzrok jednog od pet smrtnih ishoda u hospitalizovanih bolesnika • Srednja dužina boravka u bolnici, troškovi i mortalitet kao posledica NE su dvostruko veći nego cena kontrole pacijenata Johnson JA et al. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956 Leape LL et al. N Engl J Med 1991;324(6):377–384 Classen DC et al. JAMA 1997;277(4):301–306

34. Važno !!!  NE je moguće izbeći, umanjiti Neodgovarajuća primena leka  Interakcije (lek-lek,lek-hrana)  Farmaceutska greška (lek-falsifikat, generički neispitan preparat)  Greške (dužina trajanja terapije, indikacija, način primene..)  Nepoštovanje uputstva lekara Kontraindikacija  Nedostatak informacija , savetovanja, praćenja

36. Korist od leka može biti izražena kao :Drug Attributed Gain of Quality-Adjusted Life Years (DAGQALY)Kumulativni rizik od leka može biti izračunat kao :Drug-Attributed Loss of Quality-Adjusted Life Years (DALQALY) Da li se korist i rizik mogu izraziti u standardnim jedinicama ? Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals. Report of CIOMS Working Group IV. Council for International Organizations of Medical Sciences, Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland, 1998

37. Procena bezbednosnog profila leka:-gradacija nivoa 3 najčešća i 3 najozbiljnija neželjena dejstva na lekove Gradacija nivoa:visok = 3 srednji = 2 nizak = 1 Ozbiljnost:fatalno onesposobljavajuće umereno Trajanje:trajno produženo privremeno Incidenca:često povremeno retko IR Edwards, BE Wiholm, C Martinez. Drug Safety 1996;1-7

38. Procena terapijske vrednosti GradacijaVisok Srednji Nizak Bolest Ozbiljnost:fatalna onesposobljavajuća umerena Trajanje:trajno produženo privremeno Incidenca:česta povremena retka

39. Bezbednost lekova nije konstantna karakteristikaFaktori koji utiču na bezbednost Savetovanje i informisanje pacijenata  Terapijski monitoring Compliance Očekivanja, način života, pristup terapiji...  Genetski faktori Faktori sredine  Greške u lečenju

40. Prevencija, minimiziranje pojave NE Tip A Osnovno i kontinuirano obrazovanje iz farmakoterapije- poznavanje savremenih smernica (lekari, farmaceuti) Dovoljno vremena za kontakt sa pacijentom (lekari, farmaceuti)  Značaj pridržavanja propisane terapije od strane pacijenta Obezbediti kvalitet preparata ...

41. Vrste farmakoepidemioloških ispitivanja Prof dr sc Branislava R Miljković Institut za farmakokinetiku Farmaceutski fakultet, Beograd

42. Farmakoepidemiološka ispitivanja Cilj:  Registrovanje novootkrivenih NE Identifikovanje faktora rizika za pojavu NE Procena njihove učestalosti  Kategorije : Deskriptivna ispitivanja Studije preseka (ispitivanja prevalence, crossectional study) Anamnestička ispitivanja (retrospektivna, slučaja) Kohortna ispitivanja Kontrolisana klinička ispitivanja

43. Farmakoepidemiološka ispitivanja Retrospektivna (izlaganje u prošlosti, postoje podaci) Prospektivna (praćenje izloženosti do faktora rizika) Istraživački ciklus u farmakoepidemiologiji:  Deskriptivne studije (prikupljanje podataka) : izveštaj o individualnom slučaju, serije slučajeva;  Građenje modela (dizajn studije) - Formulacija hipoteze  Analitičke studije da se testira hipoteza (kohort studija, kontrola slučaja)  Analiza rezultata

44. Analitičke studije Potreban validni uzorak (reprezentativan u odnosu na populaciju na koju će se rezultat ekstrapolirati) Metode uzorkovanja : random (slučajno) - kada je uzorak veliki, uticaj varijacija je mali  postignuta reprezantativnost, sistematsko (pseudo-random) selekcija nije slučajna već prema sistemu zasnovanom na kriterijumu nezavisnom od proučavanog fenomena, ne-random – jednostavan za sprovođenje ali retko obezbeđuje reprezentativnost..

45. Metode ispitivanja bezbednosti lekova  Animalna ispitivanja  Klinička ispitivanja  Epidemiološke metode  sponatana prijavljivanja  postmarketinška ispitivanja  praćenje propisivanja  kohort ispitivanja  kontrolisane studije slučaja  Meta analize

46. Spontano prijavljivanje Princip :  lekar i/ili farmaceut prijavljuju sumnju na NE Nacionalnom centru za farmakovigilancu Prednost :  obuhvata celu populaciju  niska cena Nedostatak :  prijavljuje se samo 1-10% svih NE  teško prepoznavanje novih NE • Za nove lekove prijavljuju se svi NE u toku prvih 5 godina • - Za lekove starije od 5 godina na tržištu, prijavljuju se ozbiljni NE i do tada nepoznati NE

47. Post-marketinško praćenjePost-marketing surveillance (PMS) Princip :  kohort od 5.000 - 10.000 prvih korisnika  često se izvodi od strane proizvođača Prednost :  obezbeđuje incidencu Nedostatak :  nema kontrolne grupe  često promotivna uloga

48. Praćenje propisivanja (UK, NZ) Princip :  prikupljanje recepata sa propisanim lekom  kontakt sa lekarom koji je propisao lek  prijavljivanje medicinskih događaja Prednost:  otkrivanje neočekivanih NE i događaja  procena incidence  procena efikasnosti terapije Nedostatak :  ograničen uzorak  relevantno poređenje (?)

49. Kohort ispitivanja (cohort) Princip :  identifikacija “izloženih” pacijenata  identifikacija “neizloženih” pacijenata  poređenje “pojava” (NE, događaji) između grupa Prednost :  procena uzroka  procena incidence  istovremena procena više odgovora na terapiju Nedostatak :  dugo trajanje  cena izvođenja

50. Intenzivno praćenje u bolnicama Princip :  praćenje demografskih, socijalnih, medicinskih podataka uzastopnih bolničkih prijema Prednost :  obimni podaci o upotrebi leka u bolnici Nedostatak :  nedovoljno veliki uzorak  cena izvođenja  primenljivost (druga odeljenja, druge bolnice)