PROBLEMEN ! bij de toediening van cytostatica

1. PROBLEMEN !bij de toediening van cytostatica Anneke Westermann AMC NVMO 9-5-2003

2. Hoofdprobleem van cytostatica * gemiddeld matige responskans * weinig kankerpatiënten genezen door cytostatica NVMO 9-5-2003

3. Overige problemen • tijdens toediening • extravasatie • allergie/overgevoeligheid • bijwerkingen • acuut vs. laat • patiënt-gebonden • graviditeit, nierinsufficiëntie, verhoogd bilirubine, hepatitis B, HIV et cetera NVMO 9-5-2003

4. Overzicht: capita selecta • extravasatie • overgevoeligheid • chemoprotectie • enkele bijzondere bijwerkingen • NIET: • standaard supportive care • traditionele bijwerkingen NVMO 9-5-2003

5. Extravasatie ~ de boosdoeners • anthracyclinen • vinca-alkaloiden • taxanen • cisplatin NVMO 9-5-2003

6. 1 week NVMO 9-5-2003

7. 3 weken NVMO 9-5-2003

8. 3 maanden NVMO 9-5-2003

9. Extravasatie ~ algemene maatregelen • infuus stop • opzuigen zoveel mogelijk extravasaat • spoelen met fysiologisch zout • koelen meeste gevallen (warm bij vinca/taxol) • arm hoogleggen ter preventie oedeem NVMO 9-5-2003

10. Extravasatie vinca alkaloiden(epipodophyllotoxins, paclitaxel?) • warme compressen 24 h • antidotum: hyaluronidase • injectie 1 ml hyaluronidase 150 E/ml met 1 ml hydrocortison 50 mg/ml s.c. in extravasatiegebied (met nieuwe dunne naald). • indien grote hoeveelheden zijn geëxtravaseerd  meerdere injecties (steeds nieuwe naald gebruiken) NVMO 9-5-2003

11. Extravasatie mechloorethamine (en cisplatin?) • koude compressen • sodium thiosulfaat • infiltratie met isotoon Na2S2O3 (0.167 M) • binnen 2 h NVMO 9-5-2003

12. 99% dimethylsulfoxide (DMSO) lokaal 3 dd eerste 24 h - wk • Vooral antyhracyclinen, ook MMC, cisplatin e.a. • Olver IN et al. A prospective study of topical dimethyl sulfoxide for treating anthracycline extravasation. J Clin Oncol 1988;6:1732-5 n=20 • Bertelli G et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol 1995;13:2851-5 n=144 • Dierexperimentele data: oplossen dox in DMSO? NVMO 9-5-2003

13. Dexrazoxane bij anthracycline extravasatie • 1000 mg/m2 i.v. tot 6 h en 24 h na extravasatie • 500 mg/m2 i.v. 36-48 h na extravasatie • SE: transaminitis, leukopenie, geur • Langer SW et al. Dexrazoxane is a potent and specific inhibitor of anthracycline induced subcutaneous lesions in mice. Ann Oncol 2001;12:405-10. • Langer SW et al. Dexrazoxane in anthracycline extravasation.J Clin Oncol 2000;18:3064. • Bos AM et al. A new conservative approach to extravasation of anthracyclines with dimethylsulfoxide and dexrazoxane.Acta Oncol 2001;40:541-2 NVMO 9-5-2003

14. Antidotum ~ heparine? • Alleen dieronderzoek: systemisch heparine gedurende enkele dagen Askar I et al. Effects of heparin fractions on the prevention of skin necrosis resulting from adriamycin extravasation: an experimental study. Ann Plast Surg 2002;49:297-301 NVMO 9-5-2003

15. 5 minuten na injectie NVMO 9-5-2003

16. Net anders • adriamycine flare • flebitis zonder extravasaat: alle cytostatica • oxaliplatin als in contact met NaCl 0.9% geeft zeer hardnekkige flebitiden • grotendeels te voorkomen door voor/na te spoelen met glucose 5%, en evt. leukovorin (dat i.h.a. er direct na gegeven wordt) op te lossen in glucose 5% NVMO 9-5-2003

17. Overgevoeligheid ~ het probleem • Meestal acute overgevoeligheidsreactie type I • Kenmerken: pruritus, flushing, uitslag, dyspnoe, bronchospasme, hypotensie • Binnen 5-10 minuten na start (1e) infusie • Vooral bij taxanen (25% zonder premedicatie!), doch ook bij etoposide en platinazouten NVMO 9-5-2003

18. Overgevoeligheid ~ behandeling • Preventie: alleen bij taxanen • dexamethason 20 - clemastine 2 - ranitidine 50 mg • Na optreden • stop infuus, vullen, clemastine, zelden adrenaline • rechallenge binnen 1 uur meestal mogelijk • Voor volgende infusie: preventie • verlagen inloopsnelheid vooral 1e 30 min • dexamethason 20 mg, clemastine 2 mg NVMO 9-5-2003

19. Overgevoeligheid ~ behandeling bij opnieuw reactie • Rechallenge opnieuw mogelijk binnen 1 uur • Overweeg staken behandeling • Overweeg mestcel stabilisatie met cromoglicaat 4 dd 400 mg p.o. continu Westermann AM et al. Successful docetaxel rechallenge with cromoglycate after major sensitivity reactions. Ann Oncol 1996;7:104. NVMO 9-5-2003

20. Carboplatin overgevoeligheid: gerelateerd aan aantal kuren • Incidentie na > 7 kuren 25-30% (6 kuren 1%) • Preventie: huidtest vanaf 8e kuur • Voor elke kuur huidtest 30 min voor infuus: 0.02 ml intradermaal carboplatin van eigen kuur • n=47, 13 pos. test • 34 neg. test  2 HSR bij infusie K. M. Zanotti et al. Carboplatin skin testing: A skin-testing protocol for predicting hypersensitivity to carboplatin chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19: 3126-9 NVMO 9-5-2003

21. Carboplatin overgevoeligheid: wat te doen Bij pos. huidtest of HSR - desensibiliseren: na 4 d. dexamethason zeer trage infusie carboplatin: 0,1% in 30 min, 1% in 15 min, 10% in 15 min, rest (~90%) in 30 min J Clin Oncol 2001;19: 3126-9 - ander middel, bv. oxaliplatin Gutierrez M et al. Replacement of carboplatin by oxaliplatin may be one solution for patients treated for ovarian carcinoma who are hypersensitive to carboplatin. J Clin Oncol 2002;20:353 - cromoglicaat 4 dd 400 mg p.o. continu NVMO 9-5-2003

22. Chemoprotectie ~ het principe • bekende, bij bepaalde dosis van bepaald middel te verwachten bijwerkingen voorkomen • vooral gebruikt voor specifieke agens-gerelateerde toxiciteit • in engere zin dus niet: anti-emetica of groeifactoren • Bv. 2-mercaptoethaansulfaat-natrium bij oxazaphosphorinen NVMO 9-5-2003

23. Chemoprotectie ~ het principe • bekende, bij bepaalde dosis van bepaald middel te verwachten bijwerkingen voorkomen • vooral gebruikt voor specifieke agens-gerelateerde toxiciteit • in engere zin dus niet: anti-emetica of groeifactoren • Bv. 2-MercaptoEthaanSulfaat-NAtrium bij ifosfamide en hoge dosis cyclofosfamide NVMO 9-5-2003

24. Anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit vanaf doxorubicine 450 mg/m2 ~ 6 kuren single agent ~ 8 kuren AC of CAF NVMO 9-5-2003

25. Anthracycline-geïndiceerde cardiotoxiciteit: strategieën • monitoring middels ejectiefractie - geen aanwijzingen voor vroegdiagnostiek/beperking morbiditeit • liposomale anthracyclines - geen belangrijke voordelen • anthracycline analogen - geen voordelen • cardioprotectie dexrazoxane NVMO 9-5-2003

26. Dexrazoxane bij anthracyclines • > 2000 patiënten behandeld in studies, vooral mammaca • cardioprotectie: verhoging dosis/verlaging cardiotoxiciteit • geen afname responskans chemotherapie • meer neutropenie • in een studie overlevingsvoordeel NVMO 9-5-2003

27. Dexrazoxane bij cardiotoxiciteit anthracyclines: ASCO guidelines • NOT routinely recommended for patients with metastatic breast cancer who receive initial doxorubicin-based chemotherapy • MAY be considered for patients with MBC who have received a cumulative dosage of 300 mg/m2 or more and who may benefit from continued doxorubicin-containing therapy • NOT recommended in the adjuvant setting/for heart patients Schuchter LM et al. 2002 Update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: ASCO clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2002;20:2895-903 NVMO 9-5-2003

28. Dexrazoxane: waarom gebruiken we het niet? • even effectief indien pas vanaf 300 mg/m2 gebruikt • relatief weinig patiënten zeer langdurig gevoelig voor anthracyclines • alternatieven voor anthracyclines laatste jaren in mammaca patiënten (taxanen, vinorelbine, capecitabine) • kosten NVMO 9-5-2003

29. Amifostine ~ sinds jaren 70 bekend (WR-2721) • prodrug door alk. P’ase omgezet in actieve stof • scavenger, DNA-reparator... • cytoprotectieve effect dat niet in tumor optreedt slecht begrepen • vele (gerandomiseerde) studies vooral met cisplatin, taxanen en radiotherapie NVMO 9-5-2003

30. Amifostine • beperkt nefrotoxiciteit cisplatin • beperkt neutropenie bij alkyleerders • beperkt xerostomie bij RT • beperkt mogelijk oto-/neurotoxiciteit cisplatin • beperkt mogelijk neurotoxiciteit paclitaxel • wordt nauwelijks gebruikt in Nederland • Semin Oncol 2002;29(6 Suppl 19) NVMO 9-5-2003

31. Ifosfamide encefalopathie • 10-15% van kuren (t.g.v. IFO-metabolieten) • self-limiting, doch met R/ sneller herstel • bij ernstige symptomen: methyleenblauw 6 dd 50 mg i.v. tot herstel • bij volgende kuur: 4 dd 50 mg i.v. profylaxe Pelgrims J et al. Methylene blue in the treatment and prevention of ifosfamide-induced encephalopathy: report of 12 cases and a review of the literature. Br J Cancer 2000;82:291-4 NVMO 9-5-2003

32. Irinotecan diarree • oorzaak: darmflora produceert ß-glucuronidasen  SN-38G wordt in darmwand in SN-38 omgezet  darmwandschade, diarree • theoretische remedie: oraal slecht-resorbeerbaar antibioticum Kehrer DF et al. Modulation of irinotecan-induced diarrhea by cotreatment with neomycin in cancer patients. Clin Cancer Res 2001;7:1136-41 NVMO 9-5-2003

33. Irinotecan diarreeClin Cancer Res 2001;7:1136-41 n=7 met graad 2+ diarree na CPT-11 350 mg/m2  neomycine 1000 mg 3 dd d. -2 tot +5 • geen effect op CPT-11 metabolisme • fecale ß-glucuronidase-activiteit ondetecteerbaar • fecale SN-38 uitscheiding verlaagd • diarree gr. 2+ in 1/7 patiënten • geen effect op hematologische toxiciteit NVMO 9-5-2003

34. Conclusies • het blijft opletten geblazen met chemotherapie • zolang we nix beters hebben zullen we het moeten blijven gebruiken • therapeutisch nihilisme bij het bestrijden van de ongewenste effecten van chemotherapie is niet altijd gerechtvaardigd NVMO 9-5-2003