Erfelijkheid bij de mens:

1. Erfelijkheid bij de mens: Een rollenspel. M.F. Finné

2. Wist je ? • Ongeveer vijf procent van de pasgeborenen heeft problemen met een aangeboren afwijking. • Ongeveer de helft daarvan is erfelijk bepaald.

3. Bereken: • Schat hoeveel kinderen er per jaar in België geboren worden. Ongeveer100.000. • Neem hiervan vijf procent. 5% x 100.000 = 5.000 • Hoeveel is de helft daarvan ? 5.000 / 2 = 2.500

4. Dit is een rollenspel over vier erfelijke aandoeningen: • Mucoviscidose of taaislijmziekte of cystic fibrosis (Mu) • De spierziekte van Duchenne (Du) • Het fragiele-X-syndroom (Fr X) • Achondroplasie (Ac) of dwerggroei

5. Wat is de spierziekte van Duchenne ? • Oorzaak is een deletie in een gen op het X-chromosoom. • Door toenemende spierzwakte belandt een kind soms al op zijn tiende in een rolstoel. Later wordt de hartspier aangetast en ademen wordt moeilijker. • Levensverwachting is ongeveer 20 jaar.

6. Wat is mucoviscidose ? • Aandoening veroorzaakt door een defect gen dat de code bevat voor het eiwit dat het uitpompen van o.a. chloor uit de cellen verzorgt → slijm met te weinig water → dik, taai slijm → vooral problemen in de longen. • Gemiddelde levensverwachting: gestegen tot meer dan 30 jaar.

7. Wat is het fragiele-X-syndroom? • Het is één van de belangrijkste erfelijke oorzaken van een mentale handicap. De ernst ervan kan sterk uiteenlopen. • De typische lichamelijke kenmerken worden meestal pas zichtbaar vanaf de puberteit. • Het syndroom gaat meestal ook gepaard met gedragsmoeilijkheden. • Ze hebben een normale levensverwachting.

8. Wat is achondroplasie? • Achondroplasie betekent letterlijk : geen kraakbeenvorming. Het is een groeistoornis, de meest voorkomende vorm van dwerggroei. • Ze hebben gewoonlijk een goede gezondheid en een normale intelligentie. De belemmeringen die kleine mensen ondervinden worden grotendeels bepaald door de omgeving en het eigen vermogen om met deze aandoening om te gaan.

9. Vijf opdrachten : • Vorm een koppel a.d.h.v. de getrokken kaarten (ad random). Deze kaart bepaalt welke aandoening jullie verder onderzoeken. • Verzamel info over deze aandoening. • Beredeneer hoe groot de kans is dat ouders de erfelijke aandoening doorgeven aan hun kinderen ? (kruisingsschema)

10. Opdrachten : • Veronderstel dat jullie - als drager van een erfelijke aandoening - in verwachting zijn, welke beslissingen zullen jullie dan nemen ? • Veronderstel dat jullie – als drager van een erfelijke aandoening - kinderen willen, welke beslissingen zullen jullie dan nemen?

11. Vorm een koppel a.d.h.v. de getrokken kaarten (ad random) Jullie weten nu welke aandoening verder te onderzoeken.

12. Verzamel (meer) info over deze aandoening : • Engelstalige info : www.yourgenesyourhealth.org • www.uzleuven.be/mucocentrum/muco • www.uzleuven.be/UZroot/content/Home/wieiswie/diensten/Cme/patient/fragiel// • www.erfocentrum.nl/zena/achon/php • Interviews : www.mijngenen.be

13. Beredeneer hoe groot de kans is dat ouders de erfelijke aandoening doorgeven aan hun kinderen ? (kruisingsschema) Kies hieronder jullie te onderzoeken aandoening: • Mucoviscidose • Duchenne • Fragiele-X-syndroom • Achondroplasie

14. Mucoviscidose: een autosomaal recessieve aandoening • Vader en moeder zijn drager. • Risico om de aandoening door te geven: • Kans op een gezond kind: 25 % 75 % • Drager 50% • Niet Drager 25% Bron : brochure : erfelijkheid in de kijker.

15. De spierziekte van Duchenne: een X-gebonden aandoening. • Enkel de moeder is draagster. • Kans op: • Gezonde dochter • Dochter draagster • Gezonde zoon • Zoon aangetast 25 % 25 % 25 % 25 %

16. Het fragiele X-syndroom:een X-gebonden aandoening. • Enkel de moeder is draagster. • Kans op: • Gezonde dochter • Dochter draagster • Gezonde zoon • Zoon aangetast 25 % 25 % 25 % 25 %

17. Achondroplasie: een autosomaal, dominant erfelijke aandoening. • Enkel de vader is aangetast. • Risico om de aandoening door te geven: • Kans op een gezond kind: . 50 % 50 % .

18. Veronderstel dat jullie - als drager van een erfelijke aandoening - in verwachting zijn, welke beslissingen zullen jullie dan nemen ? • Aanvaarden van het risico de erfelijke aandoening door te geven met de mogelijke gevolgen • Prenatale diagnose

19. Prenatale Diagnose • Welke zijn de 2 voornaamste methodes ? • Vlokkentest • Vruchtwaterpunctie • Voor welke methode opteren jullie ? Motiveer. • Vlokkentest • Vruchtwaterpunctie

20. Prenatale Diagnose • Na prenatale diagnose blijkt dat het kind de aandoening zal krijgen. • Na prenatale diagnose blijkt dat de foetus niet is aangetast.

21. Na prenatale diagnose blijkt dat het kind de aandoening zal krijgen. • Welke beslissing nemen jullie ? • De zwangerschap wordt verder gezet. • De zwangerschap wordt onderbroken. • Bespreek de argumenten pro en contra voor beide keuzen: • Genezingskansen • Ernst van de aandoening • Secundaire gevolgen • Ethische argumenten

22. Prenatale Diagnose • Na prenatale diagnose blijkt dat de foetus niet is aangetast. • De zwangerschap wordt verder opgevolgd via echografie.

23. Het kind wordt geboren met de erfelijke aandoening. • Medische verzorging zal nodig zijn. • Welke behandelingen zijn beschikbaar ? Nu en in de nabije toekomst. • Is celtherapie mogelijk ? --> verlichting van symptomen • Is (somatische) gentherapie mogelijk? --> genezing van het individu

24. Abortus provocatus. • Of de ontwikkeling van een nieuw leven onderbroken mag worden, en tot op welk moment dat mag gebeuren, is een ethische en persoonlijke kwestie. • Abortus provocatus is een medische ingreep waarbij zeker aandacht nodig is voor de mogelijke emotionele en psychologische gevolgen voor de betrokkenen.

25. Aanvaarden van het risico de erfelijke aandoening door te geven. • Bespreek de argumenten pro en contra: • Genezingskansen • Ernst van de aandoening • Secundaire gevolgen • Ethische argumenten • Bij de geboorte blijkt dat het kind • De aandoening heeft overgeërfd. • De aandoening niet heeft overgeërfd en dus gezond is.

26. Prenatale Diagnose • Prenataal betekent • Voor wie is prenatale diagnose bestemd ? • Paren die met een erfelijk probleem kampen • vrouw is 35 jaar of ouder • IVF behandeling in combinatie met ICSI ‘voor de geboorte’.

27. Onderzoeken tijdens de zwangerschap: vlokkentest. • Uitgevoerd tijdens 10de tot 12de week van de zwangerschap • Met als doel het opsporen van chromosoom-afwijkingen en DNA-onderzoek • Onderzoek houdt een risico op miskraam in van ongeveer 1 %. www.gen.unimaas.nl/htm/vloktest.htm

28. Onderzoeken tijdens de zwangerschap: vruchtwaterpunctie. • Uitgevoerd tijdens de 14de tot 18de week van de zwangerschap. • Met als doel het opsporen van chromosoom-afwijkingen en DNA-onderzoek • Onderzoek houdt een risico op miskraam in van ongeveer 0,5 %. Bron: www.gen.unimaas.nl/htm/vrucpunc.htm

29. Karyotypering • Om chromosomale gebreken op te sporen. • Voor gebreken op gen-niveau is DNA-analyse nodig. • Meer info: • Chromosomen onder de microscoop: www.pathology.washington.edu/galleries/cytogallery/

30. Toepassing van PCR : Een monogene aandoening op DNA-niveau diagnosticeren, kan alleen wanneer het bepaalde gen precies omschreven is. Om dit kleine stukje DNA te onderzoeken moet het worden vermeerderd. Dat gebeurt met PCR of Polymerase Chain (ketting) Reaction.

31. Principe (beknopt) van PCR : • Het dubbelstreng DNA uit de blastomeren gaat in een buisje en wordt door het opvoeren van de temperatuur (ongeveer 95 °C) in afzonderlijke strengen gescheiden. • Een primer verbindt zich met het complementair stuk DNA (ongeveer 37° C). • Vrijzwevende nucleotiden vervolledigen de DNA-sequentie vanaf de primer (ongeveer 72° C). Aanvullen tot dubbelstrengig DNA gebeurt m.b.v. het DNA-polymerase.

32. PCR: Animatie Bron : www.infertile.com

33. De hoeveelheid erfelijk materiaal verdubbelt dus tijdens elke cyclus. Na 20 cycli heeft men theoretisch al een miljoen kopieën. • De DNA-fragmenten in het buisje worden vervolgens met gelelektroforese op basis van hun grootte van elkaar gescheiden.

34. Veronderstel dat jullie – als drager van een erfelijke aandoening - kinderen willen, welke beslissing zullen jullie dan nemen?

35. Bespreek de mogelijkheden en rangschik ze volgens voorkeur. • Op natuurlijke wijze zwanger worden en het risico aanvaarden. • Op natuurlijke wijze zwanger worden en vervolgens overgaan tot prenatale diagnose. • Donatie (sperma, eicel of embryo). • Pre-implantatie Genetische Diagnose PGD. • Adoptie. • Geen van deze en afzien van een kind.

36. PGD of Pre-implantatie Genetische Diagnostiek • Wat is dat ? • Een procedure om erfelijke aandoeningen op te sporen door analyse van embryo’s bekomen via IVF. • Een alternatief voor prenatale diagnostiek ? • Welke voor- en/of nadelen zie jij aan deze methode ?

37. PGD: Voor wie ? • Voor paren met zowel een erfelijk als een vruchtbaarheidsprobleem. • Voor paren die niets voelen voor een eventuele onderbreking van de zwangerschap na prenatale diagnose.

38. Beantwoord de volgende vragen over PGD: • Komen afwijkingen meer voor bij IVF/PGD-kinderen dan bij gewone kinderen ? • Stijgt met IVF/PGD de kans op een tweeling of drieling ? • Zijn de hormoonbehandelingen schadelijk ? • Is het invriezen van embryo’s voor later gebruik wel verstandig?

39. PGD: Hoe verloopt de procedure ? • Eigen hormonen-productie wordt onderdrukt. • Inspuitingen van recFSH ter stimulatie van de eierstokken. • bloedafnames en echografische monitoring • 36 uur voor pick-up: inspuiting van HCG om eisprong uit te lokken • eicel pick-up, diagnose en transfer. • verdere follow-up.

40. Duid op de figuur de hormonen aan. • …….. • …….. • …….. • …….. • …….. 1 2 3 4 5

41. Duid op de figuur de hormonen aan. • GnRH gonadotrofine-releasing hormoon • FSH follikelstimulerend hormoon • LH luteïniserend hormoon • Oestradiol • Progesteron 1 2 3 4 5

42. PGD: Eicel pick-up en diagnose • Eicellen worden opgepikt. • bevruchting via ICSI • 3e dag na bevruchting: 8-cellige embryo’s • embryobiopsie: 1 of 2 cellen van elk embryo worden weggenomen en onderzocht. • DNA-verm. met PCR Embryobiopsie Bron : www.layyous.com

43. Waarvoor staat ICSI ? • IntraCytoplasmatisch Sperma-Injectie. • De bevruchting gebeurt in het laboratorium, door onder de verfijnde operatie-microscoop één zaadcel in een eicel te injecteren via een ultra-fijne glazen injectie-naald. Bron : www.infertile.com

44. PGD: Diagnose en transfer • Analyse van de gebiopseerde cellen (diagnose). • niet-aangetaste embryo(’s) worden teruggeplaatst. • indien het DNA’niet in orde’ is, worden de embryo’s vernietigd. Bioptie van een dag 3 embryo. 2 blastomeren na bioptie. www.az.vub.ac.be/crg/fr/kijker/pgs.html

45. PGD: Selectie van embryo’s • Is deze selectie van embryo’s aanvaardbaar ? • Is het een goed alternatief om selectieve abortus later in de zwangerschap te vermijden ? • Argumenteer.

46. Deel jullie beslissingen mee aan de anderen. Motiveer je keuze. In dit rollenspel is VRIJE KEUZE belangrijk. Mensen moeten zelf kunnen beslissen welke conclusies ze verbinden aan genetische informatie.

47. Bronvermelding • www.eibe.info EIBE biedt uitgewerkte lessen aan via deze website. Vooral module 4 is interessant in dit kader. • brochure erfelijkheid in de kijker (K.U.L.) • www.gen.unimaas.nl/htm/vloktest.htm • www.gen.unimaas.nl/htm/vrucpunc.htm • www.infertile.com • www.layyous.com • www.az.vub.ac.be/crg/fr/kijker/pgs.html

48. Interessante links en literatuur: • www.mijngenen.be bevat o.a. interviews van patiënten, dokters, ouders,... • www.vib.be een lespakket over biotechnologie in het algemeen, met o.a. een hoofdstuk over de PCR-techniek • boek en video ‘t Zit in de familie’ van Teleac

49. Toepassing van PCR : Een monogene aandoening op DNA-niveau diagnosticeren, kan alleen wanneer het bepaalde gen precies omschreven is. Om dit kleine stukje DNA te onderzoeken moet het worden vermeerderd. Dat gebeurt met PCR of Polymerase Chain (ketting) Reaction.

50. Principe (beknopt) van PCR : • Het dubbelstreng DNA uit de blastomeren gaat in een buisje en wordt door het opvoeren van de temperatuur (ongeveer 95 °C) in afzonderlijke strengen gescheiden. • Een primer verbindt zich met het complementair stuk DNA (ongeveer 37° C). • Vrijzwevende nucleotiden vervolledigen de DNA-sequentie vanaf de primer (ongeveer 72° C). Aanvullen tot dubbelstrengig DNA gebeurt m.b.v. het DNA-polymerase.