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Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP

Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP

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Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP

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  1. Statines chez l'insuffisant rénal:enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg PARIS CNCH Novembre 2011

  2. Définitions de l’insuffisance rénale chronique DFG (ml/min/1.73m2) N Stade Description Signes d’atteinte rénale IRC débutante IRC modérée IRC sévère IRC terminale ≥90 60–89* 30–59 15–29 <15 ou dialyse 38 000 1 2 3 4 5 3 M K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  3. Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale Estimated GFR CV event Adjusted hazard ratio ≥ 60 ml/min/1.73 m2 1.0 Stade III 1.4 - 2.0 (1.4 - 2.1) Stade IV 2.8 (2.6 - 2.9) Stade V 3.4 (3.1 - 3.8) Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) 36.60 x10 21.80 x3 11.29 3.65 2.11 Estimated GFR (ml/min/1.73 m2) n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs AS Go et al., N Engl J Med 2004 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  4. FRCV «traditionnels» Age Sexe masculin HTA Hyperlipidémie Diabète Tabac Obésité Facteurs de RCV additionnels Hyperhomocystéinémie LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant Dysfonction endothéliale Protéinurie… Anémie, activité physique diminuée Surcharge volémique, HVG Etat inflammatoire chronique Produit PxCa Insulinorésistance Rigidité artérielle Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l’insuffisant rénal SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  5. Des facteurs de progression de l’insuffisance rénale chronique en partie identifiés régression Intervention rémission -4ml/min/an ralentissement -12ml/min/an Facteurs de progression : Ccr(ml/min) 100 HTA Protéinurie Lipides ? Néphrotoxicité Tabac, protides 60 Stade 3 IR modérée 30 Stade 4 IR sévère 15 Stade 5 IR terminale Dialyse Temps (an) 14 2 4 6 8 10 12

  6. Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  7. Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Baigent C, et al. Lancet 2011.

  8. SHARP : justification de l'étude • Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100) • Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale sont négatifs (AURORA / 4D) • Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines en population générale (prévention I ou IIaire) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée • Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant sur la progression de l’insuffisance rénale n’est pas établi chez l’homme (méta-analyses) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  9. SHARP : critères d'inclusion • Antécédents d'insuffisance rénale chronique • non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée • Hommes : ≥ 1,7 mg/dl (150 µmol/l) • Femmes : ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l) • dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale • Age ≥ 40 ans • Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire • Pas d’indication évidente de traitement hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  10. Etude SHARP : Méthodologie de l’étude Randomisés(9 438) Ezétimibe/Simvastatine(4 193) Placebo(4 191) Simvastatine(1 054) non ré-randomisés (168) Randomisés (886) Ezétimibe/Simvastatine(4 650) Placebo(4 620) Suivi médian 4,9 années Baigent Lancet 2011 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  11. SHARP : caractéristiques initiales SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  12. Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation • Patients dialysés n = 3 056 • Patients non dialysés n = 6 382 DFG (ml/mn/1,73m²)moy (SD) 27 (13) < 15 1 237 (20 %) 15 – 29 2 628 (43 %) 30 – 59 2 197 (36 %) 60 – 89 67 (1 %)  90 21 (0 %) données manquantes 232 Albuminurie normale 1 124 (20 %) microalbuminurie 2 125 (37 %) macroalbuminurie 2 432 (43 %) données manquantes 701 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Am Heart J 2010, 160: 785-94

  13. Etude SHARP : Paramètres lipidiques initiaux Patients Patients Population non-dialysés dialysés globale n = 6 382 n = 3056 n = 9 438 Cholestérol total (g/l) 1,94 1,79 1,89 LDL-cholestérol (g/l) 1,11 1,00 1,08 HDL-cholestérol (g/l) 0,44 0,42 0,43 Triglycérides (g/l) 2,06 2,06 2,06 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Am Heart J 2010, 160: 785-94

  14. SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude ~2/3 d'observance Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  15. SHARP : principaux objectifs • Objectif principal • Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) • Objectifs secondaires • Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) • Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs • Principal objectif au niveau rénal • Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  16. SHARP : événements athérosclérotiques majeurs 25 Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94) Log-rank 2 P = 0,0022 20 Placebo 15 Ezé. /simv. Proportion de patients présentant un événement (%) 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Suivi (années) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  17. Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C Evènements vasculaires majeurs 50% 40% 30% SHARP Réduction des évènements 20% SHARP  LDL-C 0,32 g/l  Risque 17 % 17% 10% 0% mmol/L 0,83 1,5 2,0 1,0 0,5 Réduction du LDL-C -10% SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Lancet 2005; 366: 1267-78

  18. SHARP : évts athérosclérotiques majeurs SHARP : évts vasculaires majeurs RR et IC à 95 % Evénement Ezé. /simv. Placebo (n = 4 650) (n = 4 620) Evénement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230 (5,0 %) AVC non hémorragique 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) Revascularisation 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) Autre décès cardiaque 162 (3,5 %) 182 (3,9 %) AVC hémorragique 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) Autres évts vasculaires maj. 207 (4,5 %) 218 (4,7 %) diminution de 5,4 % SE 9,4 (p = 0,57) Événement vasculaire majeur 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) diminution de 15,3 % SE 4,7 (p = 0,0012) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

  19. SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation RRet IC à 95 % Ezé. /simv. Placebo (n = 4 650) (n = 4 620) Non dialysés (n = 6 247) 296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialysés (n = 3 023) 230 (15,0 %) 246 (16,5 %) Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) Pas d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

  20. SHARP : résultats au niveau réna (= progression IRC) Evénement Ezé. /simv. Placebo RRet IC à 95 % (n = 3 117) (n = 3 130) Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x créatinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

  21. SHARP : incidence de cancer 25 20 Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13) Log-rank2 P = 0,89 15 Ezé. /simv. Proportion de patients présentant un événement (%) Placebo 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Suivi (années)

  22. SHARP : conclusions • Tolérance de l’association Ezetimibe-Simvastatine dans l’IRC • Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale • 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études des statines) • Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  23. SHARP : Conséquences SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  24. NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core Curriculum: Management of Dyslipidemia All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes1 Lipid goals1,2 Special attention should made to CKD patients with diabetes Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2 Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment2 *For people with diabetes and CKD stages 1-4 1.Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-4172. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154. SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  25. 2011 ESC/EAS Guidelines: Summary Cardiovascular Risk Levels • Very High Risk • Documented cardiovascular disease by: • Invasive or non-invasive testing • Previous MI • Acute coronary syndrome • Coronary revascularization • Ischemic Stroke • Peripheral artery disease • Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria) • Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2) • 10-year risk SCORE ≥ 10% Treatment Recommendations for LDL-C SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818

  26. En FRANCE ? Registre REACH*** 51.208 patients > 45 ans avec Antécédents de maladie coronaire, cérébrovasculaire, AOMI, ou 3 FdR athérothrombotiques Prévalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 % Quelques chiffres de prévalence: 2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rénale chronique non terminale 2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7% Soit : 1,5 millions ! * ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141-148 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

  27. Ex Clinique: BMI= 29kg/m2 PA = 170/108 mmHg Biologie Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2) Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l Cholestérol T = 2,6g/l LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l Glycémie à jeun = 1g/l ECG = HVG Observation • H… 54 ans • Tabagisme actif (1p/j) • Hypertendu BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

  28. Quel est le RCV de Mr H… • Age • Fumeur • Hypertendu • MRC • DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV) • Albuminurie • Dyslipidémie Son risque CV est très élevé !!!! BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

  29. Que proposer à Mr H… ? • Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…) • Modifications du style de vie • Arrêt tabac • Restriction sodée, AG insaturés • Exercice, réduction pondérale • Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour: • Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC • Agir sur la dyslipidémie (SHARP) BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

  30. Que proposer ? (suite) • Traitement hypolipémiant • Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L) • Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois • En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ? • Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

  31. Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication… • Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement) • Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004) • Maladie coronaire "différente" BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

  32. Merci de votre attention … ! • Questions BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011