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ANTIVIRALES

ANTIVIRALES. CEFA 2008. Dra. Soledad Mateos. CONCEPTOS GENERALES - Antivirales. Campo de investigación relativamente reciente Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped Toxicidad para la célula huésped.

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Presentation Transcript

  1. ANTIVIRALES CEFA 2008 Dra. Soledad Mateos

  2. CONCEPTOS GENERALES - Antivirales • Campo de investigación relativamente reciente • Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped • Toxicidad para la célula huésped. • Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática • Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune. • Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en fase de replicación.

  3. CONCEPTOS GENERALES - Antivirales • Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden ocasionar resistencia fármaco. • No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in vitro. Estudios basados en ensayos clínicos La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un diagnóstico específico y oportuno

  4. CLASIFICACIÓN • MECANISMO DE ACCIÓN fases de infección y replicación inmunomoduladores y antiproliferativos • PERFIL DE ACTIVIDAD

  5. CLASIFICACIÓN zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir • análogos de los ácidos nucleicos amantadina, oseltamivir • bloqueo de la adhesión y penetración aciclovir foscarnet • inhibición de la síntesis de ADN interferones • inhibición de la síntesis proteica Inhibidor de proteasa • alteración de la fase de maduración proteica

  6. ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa (IP) saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir amprenavir lopinavir tipranavir Inhibidores defusión Inhibidores de la transcriptasa innversa (ITI) Análogos No nucleosídicos Nucleosídicos (ITIN) (ITINN) zidovudina nevirapina didanosina delaviridina zalcitabina efavirenz estavudina DPC 083 lamivudina enfuvirtide

  7. ANTIRRETROVIRALES

  8. Replicación del VIH. Gp120 CD4 ENFUVIRTIDE ITIAN Inh Prot

  9. ITI - análogos nucleósidos • Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC). • Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa intracelulares. • MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares. Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos. • Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por la ADN polimerasas de los mamíferos. • Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva, lipodistrofia.

  10. IP: inhibidores de la proteasa • Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV). • Actividad frente a la aspartilo proteasa viral. • Estructura complementaria del sitio activo de la enzima, inhibidor competitivo. • Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva, intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular, hiperlipidemia.

  11. PAUTAS TERAPÉUTICAS

  12. PAUTAS TERAPÉUTICAS

  13. PAUTAS TERAPÉUTICAS • No son curativos, no erradican la infección. • Pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresión inmunológica • META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida. • Objetivos: reducción de la carga viral (< 20-50 copias/ml) resconstitución del sistema inmune adherencia al tratamiento

  14. PAUTAS TERAPÉUTICAS

  15. INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC Diagnóstico de VIH primoinfección SI NO Valoración clínica CD4 - carga viral Decisión individualizada No síntomas CD4>500 CV<5000 Tratar No tratar Tratar 2 ITRAN + 1 IP 2 ITRAN + 1 IP Control 3-4 meses No tratar Control 3-4 meses

  16. MECANISMO DE RESISTENCIA • Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo. • TR no posee mecanismo de reparación. • Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones. • Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes. • Presión selectiva frente a la exposición de fármacos. • Resistencia depende: alta tasa de replicación alta carga viral características del tratamiento

  17. Determinación de la resistencia • Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma vírico para identificar mutaciones puntuales. Rápidas, accesibles, más baratas. No proporcionan información sobre el grado de resistencia. • Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares brindan información cuantitativa. Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados. • Indicaciones: infección primaria primer fallo terapéutico múltiples fallos terapéuticos embarazo

  18. seminario integrado 2007

  19. Familia Herpesviridae Alfaherpesvirinae: Herpes simplex tipo 1 y 2 Varicela zoster (VVZ) Gammaherpesvirinae: Epstein barr (EBV) Herpes virus 8 (HV8) Betaherpesvirinae: Citomegalovirus (CMV) Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)

  20. Familia Herpesviridae • Genoma: ADN bicatenario • Cápside: icosaédrica • Tegumento • Envueltos • Caracteristica:infecciones persistentes latentes.

  21. Familia Herpesviridae

  22. Ciclo de replicación

  23. Ciclo de replicación Aciclovir

  24. Reactivación

  25. Reactivación

  26. Manifestaciones clínicas Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV) Gingivoestomatitis (HSV) Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV) Herpes labial (HSV 1) Herpes Zoster (VZV)

  27. Manifestaciones clínicas Sarcoma de Kaposi

  28. Antivirales frente a Herpes • Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB) MA: bloque la síntesis de ADN viral y replicación, compitiendo con dGTP. Previamente deben ser Fosforilados por la timidinquinasa viral • Mecanismo de resistencia. -Producción nula o parcial de la timidinquinasa. • Aplicaciones terapéuticas. - infecciones graves (i/v) - infección primaria - recurrencias • Ganciclovir: CMV Uso clínico limitado por su toxicidad. • Aplicaciones: coriorretinitis por CMV Infecciones sistémicas en inmunodeprimidos

  29. Antivirales frente a Herpes • Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB) Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del aciclovirs • Aplicaciones terapéuticas. - Herpes zoster - recurrencia infecciones genitales

  30. “LAS DIVINAS” “LOS POPULARES” Magui

  31. VIRUS RESPIRATORIOS

  32. Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir Amantadina actividad antivírica limitada a los virus de la gripe A, cuya replicación inhiben interfiriendo con la pérdida de su envoltura tras haberse producido la infección de la célula

  33. Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vírica. El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas de las células de los mamíferos.

  34. VRS

  35. Fármacos activos a frente a V.R.S Palivisumab

  36. Replicación VHB 1 4 + _ _ TR + ADNccc Intermediario ARN-ADN 2 LAMIVUDINA 3 ARN pregenómico ARNm

  37. Fármacos activos frente a Virus Hepatitis 1año: reduce progresión fibrosis y niveles de transaminasas Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN) Virus Hepatitis C: Interferón : bloqueo de la síntesis proteica. Ribavirina: análogo nucleósido purínico.

  38. GRACIAS

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