J V Paiva / 2008

1. FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS J V Paiva / 2008

2. IMPORTANTE Rang/Dale/Ritter/Moore Farmacologia – 5ª Ed. Cap. 36 / pag. 587 ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS J V Paiva I – Introdução a) Noções sobre Ansiedade – enfoque com interesse farmacológico b) Modelos experimentais de ansiedade com animais II- Os Fármacos Ansiolíticos Farmacologia das principais drogas a) Benzodiazepínicos b) Buspirona III- Antagonistas dos Benzodiazepínicos

3. MEDO ANSIEDADE Estado Ansioso Patológico Estado Ansioso Normal Noções sobre Ansiedade Comportamento de defesa diante do perigo Comportamento de defesa antes de ocorrer algo ou uma ameaça concreta Tratamento Clínico/Farmacol. Não é fácil diferenciar esses “estados” Entre 10 e 15 % da população toma ansiolíticos com frequência paiva

4. J. W. Papez (1937) foi o primeiro a estabeler as bases anatômicas das emoções. “Os estímulos originados de receptores somáticos e vicerais são conduzidos ao hipotálamo e corpos mamilares, dirigindo para o tálamo e posteriormente para giro cíngulo”

5. Córtex auditivo Ruído estranho Tálamo Alarme Medo Amígdala Hipotálamo Hipocampo memória Respostas Autonômicas “neurovegetativas” Circuíto do medo (alarme) Exemplo que explica a integração das áreas cerebrais envolvidas com os processos emocionais Importante para entender os Benzodiazepínicos Paiva

6. VIAS SEROTONINÉRGICAS E ANSIENDADE Importância no SNC 1- Comportamento (fome) 2- Controle emocional e do humor 3- Interfase sono / vigília 4- Modulação sensitiva da dor e do reflexo do vômito 5-Envolvida com ansiedade Serotonina – ANSIOGÊNICA ? Paiva

7. São os Benzodiazepínicos: AlprazolamFrontal BromazepamLexotan ClobazamUrbanil ClordiazepóxidoPsocisedin DiazepamValium (também usado nas convulsões) LorazepamLorax Oxazepam ClonazepamRivotril (também usado nas convulsões) Nomenclatura: Os benzodiazepínicos (BZDs) são denominados de: Ansiolíticos Sedativos e Hipnóticos A denominação “tranquilizante” foi empregada popularmente durante muitos anos. Hoje - ANSIOLÍTICOS Quais os fármacos Ansiolíticos mais importantes utilizados para controlar a ansiedade ? Importante ! Importante ! paiva

8. Núcleos da Rafe GABA VIAS SEROTONINÉRGICAS, ANSIEDADE E OS FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS Serotonina 5-HT paiva

9. Ação sedativa Ação ansiolítica Receptor GABA-A e ação dos benzodiazepínicos 1 2

10. A FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS Os BZDs agem sobre os receptores para o Ácido Gama Amino Butiríco GABA-A, presentes em vários neurônios inibitórios do SNC. Podemos dizer que:Os BZDs potencializam as respostas inibitórias do GABA no SNC. Impulso nervoso Receptor GABA-A neurotransmissor GABA Neurônio “GABA” inibitório BZD Importante ! resposta Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal ... paiva

11. GABA Canal de Cl - + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACODINÂMICA DOS BZDs continuação Pré-Sinápse Gabaérgica Neurônio inibitório BZD Cl - a1 exterior a2 Membrana neuronal Neurônio serotoninérgico interior Cl - Hiperpolarização da membrana Cl- Cl- Cl- Cl- paiva

12. Impulso nervoso resposta + + + + _ _ _ _ Receptor GABA-A Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal ... neurotransmissor GABA paiva Neurônio “GABA” inibitório BZD FARMACODINÂMICA DOS BZDs continuação

13. Importante ! CONSEQUÊNCIAS DA AÇÃO DOS BZDs, AUMENTANDO A ATIVIDADE INIBITÓRIA DO GABA Efeitos Farmacológicos 1- Reduz os impulsos mediados pela serotonina (5-HT) na via “rafe” - “amigdala” 2- Reduz a ansiedade e o comportamento agressivo 3- Reduz o tônus muscular e a coordenação motora 4- Reduz as respostas despolarizantes dos neurônios excitatórios do córtex (ação anticonvulsivante) Drogas principais – Diazepam e Clonazepam 5- Reduz a memória 6- Sedação e indução do sono (efeito hipnótico) Importante: Todos esses efeitos são: dose/dependentes

14. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS IMPORTANTES DOS BZDs Importante ! Fármaco absorção T ½ eliminação Diazepam oral/injetável 30 h fígado/urina Alprazolam oral 12 h “ “ “ “ Lorazepam oral 15 h “ “ “ “ Bromazepam oral 20 h “ “ “ “ paiva

15. Importante ! EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS BZDs Toxicidade aguda: Os BZDs podem ser considerados seguros quando comparados com os barbitúricos (ex. Fenorbarbital) Em “over dose” podem causar: intensa sedação e sono profundo, podendo chegar a depressão cardio/respiratória. Em associação com álcool, os BZDs podem levar ao coma e até morte. Efeitos durante o uso em doses terapêuticas: Sonolência, letargia, confusão mental e amnésia em idosos, redução dos reflexos condicionados e incondicionados. Tolerância e dependência: Uso prolongado acarreta tolerância (aumento das doses para manter o efeito inicial da droga) A dependência ocorre com frequência (problema típico dos BZDs), mas é menos marcante se comparada com os barbitúricos. Poderão surgir sintomas graves de abstinência com a retirada da droga

16. Interações farmacológicas com fármacos BZDs Os BZDs tem seus efeitos sedativos e hipnótico aumentados quando associados com: Etanol(bebidas alcoólicas) O álcool aumenta a atividade GABA (age nos receptores GABA-A de maneira semelhante aos BZDs) Também bloqueiam as ações excitatórias do Glutamato Risco – álcool + BZDs – parada cárdio-respiratoria – morte Anti-histamínicos (anti-H1) – ex: Fenergam Aumentam a sedação e a indução hipnótica

17. Outros ansiolíticos não BZDs Buspirona Agonista parcial da serotonina nos receptores 5-HT1a Ao se ligar nos receptores 5-HT1a diminui a atividade da serotonina no segmento Rafe – Amigdala, confirmando o papel desse neurotransmissor na gênese da ansiedade Os efeitos ansiolíticos demoram para se manifestar (uma semana) É pouco ou quase nada sedativa Não possui efeito anticonvulsivante Não agem de maneira eficaz em transtornos graves de ansiedade Alguns consideram-na um placebo paiva

18. Fisiologia do sono e os benzodiazepínicos hipnóticos paiva

19. Os BZDs como drogas hipnóticas (indutoras do sono) 1- Os BZDs reduzem a latência das fases 1 e 2 do sono 2- Aumentam a duração do sono, principalmente para pessoas que dormem menos de 6 horas 3- Como sabemos, o sono REM (sonhos e sono de onda lenta SW), podem ser reduzidos pelo Diazepam, causando irritabilidade no dia seguinte Outros BZDs, como o Zolpidem, Temazepam e Midazolam, não reduzem a fase 4 e REM, “descansando” mais o paciente. 4- Não há interferência na secreção do GH (hormônio do crescimento), quando o paciente dorme sob efeito de um BZD. 5- A sedação é uma consequêcia farmacodinâmica da droga sobre o R-GABAA em sua sub-unidade alfa-2. Esse fato indica que poderemos ter BZDs seletivos para o efeito hipnótico 6- O efeito hipnótico exibe tolerância a médio prazo para todas as drogas BZDs paiva

20. Farmacocinética comparada dos BZDs Hipnóticos paiva

21. OUTROS HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS IMPORTANTES São drogas que agem modulando os efeitos inibitórios do GABA, mas de baixo poder ansiolítico. Interagem com a unidade a1 do receptor GABA-A, exercendo efeito hipnótico e sedativo. Zopiclona(Imovane e Neurolil) Aspectos importantes: Tem T ½ de 5 horas – suficiente para indução do sono Alternativa terapêutica para idosos com insônia Zolpidem (Lioram) Aspectos importantes: Tem T ½ de 3 horas – suficiente para indução do sono É utilizado por curto prazo e os ensaios clínicos não estabeleceram segurança para pacientes com idade abaixo dos 18 anos Ambos são utilizados por via oral com boa biodisponibilidade. paiva

22. Zolpidem – Estudo comparativo Zolpidem normal / Zolpidem longa ação / Placebo (BZD) numero de vezes que acordou (horas) paiva

23. FIM