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Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Prise en charge. Plan. Critères diagnostiques Médicaments responsables Examens complémentaires Traitement Surveillance étude immunovirologique récente perspectives conclusion. Toxidermie grave

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Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

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Presentation Transcript

  1. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Prise en charge

  2. Plan • Critères diagnostiques • Médicaments responsables • Examens complémentaires • Traitement • Surveillance • étude immunovirologique récente • perspectives • conclusion

  3. Toxidermie grave • Pronostic vital, mortalité 10% (défaillance hépatique)* • Description initiale, « pseudolymphome médicamenteux » • Critères cliniques et biologiques bien connus • Avancées récentes importantes dans la compréhension physiopathologique, réactivations de virus du groupe Herpès (HHV6, EBV, CMV et HHV7) • Physiopathologie spécifique non retrouvée dans les autres toxidermies (hypersensibilité immédiate ou retardée) *Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331:12726-85.

  4. touche ++ population afro-antillaise (CI a l’utilisation de la minocycline) * • 3 semaines à 3 mois apres l’instauration du médicament • tableau pseudogrippal, fièvre • polyadénopathies • œdème du visage • Exanthème infiltré évoluant vers la desquamation • Erythrodermie +/- éruption pustuleuse * Warmock JK et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:329-339

  5. 1. Critères diagnostiques 1.1 Groupe d’étude Japonais du DIHS • exanthème maculopapuleux > 3 semaines après prise d’un médicament à risque • Manifestations cliniques persistant > 2 semaines après l’arrêt du médicament • Fièvre (>38°C) • Elevation des transaminases (ALAT>100 U/l) • Une des anomalies suivantes du nombre des leucocytes: • Hyperleucocytose>11G/l • Lymphocytose atypique (>5%) • Hyperéosinophilie>1.5G/l • Polyadénopathies • Réactivation HHV-6 • 5 critères: DIHS atypique • 7 critères: DIHS typique Shiohara T et al. Br J Dermatol 2007;156:1083-4.

  6. Réactivation virale au cours du DRESS (1) Herpesvirus : HHV6, HHV7, CMV, EBV, HSV • Réactivation virale HHV6 +++ • 1ère description : Descamps V et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol. 1997 137:605-8 • Descamps V et al. Association of HHV-6 infection with DRESS. Arch Dermatol. 2001;137:301-304 • Confirmée par de nombreux auteurs • Réactivation HHV6 : critère diagnostique du DIHS au Japon depuis 2007 • Shiohara T et al. Br J Dermatol 2007;156:1083-4

  7. Réactivation virale au cours du DRESS (2) • Association of HHV-6 reactivation with the flaring and severity of DIHS Tohyama M et al. Br J Dermatol 2007 Nov;157(5):934-40. • 100 patients DRESS • Sérologies et PCR HHV-6 • augmentation IgG anti HHV-6 62/100, patients avec manif plus graves et évolution plus longue que les 38 autres • ADN HHV-6 retrouvé chez 18 des 62 corrélés aux poussées • parmi les 18 HHV-6 DNA+ : 5 décès et 10 insuff rénales sévères

  8. 1.2 critères du groupe RegiSCAREuropean Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions • fievre > 38 • Polyadénopathies • Eosinophilie • Lymphocytes atypiques • atteinte cutanée (clinique, biopsie) • atteinte viscérale (foie rein poumons muscle/cœur pancréas) • Régression > 15j • Evaluation d’autres causes (FAN Hemoc serologies hepatites chlamydia mycoplasme )

  9. Critères diagnostiques qui varient dans le temps • séquence chronologique d’apparition des manifestations cliniques. • au départ: pharyngite, malaise général et fièvre • puis œdème du visage, polyadénopathies et exanthème • séquence chronologique d’apparition des manifestations biologiques • lymphopénie, sd mononucléosique • puis éosinophilie • puis anomalies témoignant des atteintes viscérales associées: hémophagocytose, cytolyse hépatique, insuff rénale…)

  10. 2 critères majeurs • long délai d’apparition après le début de la prise (3 semaines à 3 mois) • persistance voire aggravation après l’arrêt du médicament responsable

  11. 2. Médicaments responsables • nombre limité • rechercher les médicaments instaurés entre 3 semaines et 3 mois avant l’apparition des signes • si réintroduction, délai plus court • attention amoxicilline • souvent donnée sur les 1ers signes du dress • connue comme médicament inducteur • mise en évidence récente que l’amoxicilline augmente la réplication d’HHV-6 in vitro* * Mardivirin L et al. Amoxicillin-induced flare in patients with DRESS: report of seven cases and demonstration of a direct effect of amoxicillin on HHV-6 replication in vitro. Eur J Dermatol 2010;20:68-73

  12. Principaux médicaments responsables de DRESS • Anticonvulsivants • phenobarbital • carbamazepine • valproate de sodium • Allopurinol • Minocycline • Sulfamides • sulfasalazine • adiazine • disulone

  13. 3. Examens complémentaires **V Descamps et al. groupe toxidermies de la SFD. Prise en charge du DRESS. Ann Dermatol Venereol (2010),doi:10.1016/j.annder.2010.04.024 3.1 Bilan initial • NFS Plaq Frottis (lymphopénie, sd mononucléosique, hyperlymphocytose, hyperéosinophilie) • Recherche d’une atteinte viscérale • HEMOPHAGOCYTOSE (LDH hyperTG ferritine hypoNa bicytopénie) • CYTOLYSE HEPATIQUE ASAT ALAT Ggt PAL Bili • INSUFF Rénale Iono sang et U, BU si prot Protéinurie sur urines des 24h et recherche d’éosinophilurie • CPK Tropo • calcemie et procalcitonine • glycemie • TP TCA • lipase • EPP • PCR quantitative HHV-6 HHV-7 EBV CMV (sang total tube EDTA) diagnostique et pronostique • FAN Hemoc • Rx Thorax • ECG • Echographie cardiaque si hyperéosinophilie majeure ou élévation des enz cardiaques • biopsie cutanée aspect évolutif (infiltrat lymphocytaire +/- épidermotropisme, infiltrat dermique PNEo, aspect lichénoide)

  14. 3 Examens complémentaires * 3.2. suivi 2 fois par semaine • NFS plaq • ASAT ALAT • Creat • LDH • suivi des examens initialement perturbés 3.3. Poussée évolutive • PCR quantitative HHV-6 HHV-7 EBV CMV • NFS plaq • ASAT ALAT PAL • creat • LDH ferritine TG

  15. Tests cutanés • rentabilité variable en fonction des médicaments • a distance de l’épisode • patch • Déclaration pharmacovigilance • Inclusion RegiSCAR (Pr Nicolas Lyon)

  16. 4. Traitement • risque vital, défaillance multiviscérale • atteintes viscérales liées a la réponse immune antivirale secondaire aux réactivations. • Objectif: surveillance voire contrôle de la réponse immune • ARRET DU MEDICAMENT IMPUTABLE

  17. 4. Traitement • ARRET DU MEDICAMENT IMPUTABLE • Parfois aucun • Exanthème sans signe de gravité Dermocorticoides forts, émollients • si signes de gravité(+ 2 atteintes viscéralesTransa > 5N, IRO, pneumopathie, sd activation macrophagique…) corticothérapie 1mg/kg + IgIV 2g/Kg sur 5 jours si défaillance vitale + ttt antiviral si mise en évidence de réactivation virale importante • si poussées évolutives (contrôle insuffisant de la réactivation virale) ttt antiviral • ttt spécifiques d’atteintes viscérales graves

  18. 5. Surveillance • prolongée • décroissance progressive++ de la corticothérapie, poussées évolutives fréquentes • 2 bio par semaine après normalisation 1 mois • puis 1 par semaine 3 mois • ATTENTION lors de l’introduction de nouveaux ttt • manifestations auto-immunes possible a distance * • Thyroïdite • Connectivite • GVH like *Br J Dermatol. 2007;156:1061-3.

  19. 6. étude immunovirologique récenteDrug Sensitivity: don’t wake up the baby (virus) • DRESS: A multiorgan Antiviral T Cell Response. Picard D et al. Sci Transl Med 2,46ra62(2010) • 40 patients DRESS • carbamazepine, allopurinol, sulfamethoxazole • analyse des lymphocytes T circulants des patients (phenotype, sécrétion cytokinique, répertoire CD4+ CD8+) et des réactivations virales • Results: EBV, HHV-6 et/ou HHV-7 réactivés dans 76% cas. Chez tous les patients LT CD8+ activés avec expression de marqueurs de homing cutané et sécrétant des quantités importantes de TNFα et d’INF (surtout élevés chez les plus graves). • LT CD8+ même répertoire détectés dans sang peau foie poumons et la moitié sont spécifiques de l’EBV • les médicaments responsables entraînent la production d’EBV par les LB des patients. • les atteintes cutanées et viscerales du dress sont médiées par les LT CD8+ (réponse anti herpès virus)

  20. 7. perspectives • Terrain de susceptibilité génétique • – HLA-B*5701 : hypersensibilité à l’abacavir • – HLA-B*5801 : hypersensibilité à l’alllopurinol • Restreints à certains groupes ethniques • • Test biologique simple pour évaluer le risque de • DRESS avec les « médicaments à risque » • – Réactivation virale en présence du médicament (in • vitro) ? • – Apparition d’une hypogammaglobulinémie ?

  21. 8. conclusion • DRESS : « Toxidermie » grave • Réaction systémique liée à la réponse immune dirigée contre les réactivations Herpesvirus (HHV6 +++, EBV, CMV, Herpes simplex) • Médicament induit une rupture d’équilibre entre virus / réponse immune sur terrain génétique prédisposé • Le DRESS n’est pas une « allergie médicamenteuse » classique • Situation exemplaire de phénomènes fréquents (réanimation, greffés, immunodéprimés)

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