1 / 44

Dra. Adriana N. Varela Unidad de Nutrición Hospital C. Durand

Dra. Adriana N. Varela Unidad de Nutrición Hospital C. Durand. Servicio de Nutrición y Diabetes S torio . J. A. Mendez. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2. AGENTES ORALES INSULINOSENSIBILIZADORES. Pancreas. secreción de insulina. Tegidos Periféricos. Higado. HIPER-.

heidi
Télécharger la présentation

Dra. Adriana N. Varela Unidad de Nutrición Hospital C. Durand

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Dra. Adriana N. Varela • Unidad de Nutrición Hospital C. Durand • Servicio de Nutrición y Diabetes Storio. J. A. Mendez TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2 AGENTES ORALES INSULINOSENSIBILIZADORES

  2. Pancreas secreción de insulina Tegidos Periféricos Higado HIPER- producción de glucosa utilización de glucosa ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA DM2 GLUCEMIA Insulino Resistencia IR + ID = DM2

  3. Pancreas SULFONILUREAS MEGLITINIDAS secreción de insulina Tegidos Periféricos Higado GLUCEMIA HIPER- producción de glucosa utilización de glucosa METFORMINA Insulino Resistencia TIAZOLIDINEDIONAS FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y BLANCOS MEDICAMENTOSOS

  4. TRATAMIENTO ORAL DE LA DIABETES TIPO 2 1- Drogas que actúan sobre la IR. 2- Drogas que actúan sobre la ID. 3- Drogas que actúan sobre la absorción de los H. de C.(acarbosa) 4- Incretinas

  5. 3 1 2 4 IGT Glucosa post-prandial 350 300 250 200 mg/dL Glucosa en ayunas 150 100 250 Resistencia a la insulina 200 150 Disfunción de la célula beta (%) riesgo de diabetes 100 50 Nivel de Insulina 0 -10 -5 0 5 10 20 15 25 30 Macroangiopatía Años Microangiopatía HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Glucosa Con relación al normal Modificado de R.M. Bergenstal, Centro Internacional de Diabetes

  6. TIAZOLIDINEDIONAS TERAPIAS GENICAS: • Terapéuticas que modulan la expresión de genes. • Controlan la secuencia de Acidos Nucleicos aumentando o disminuyendo la expresión de distintos genes. MODULACION GENETICA: • Hidrocortisona • Ac. Retinoico • Calcitriol • Levotiroxina • Estradiol • Fibratos • TZD DROGAS UTILIZADAS HABITUALMENTE EN LA CLINICA

  7. TIAZOLIDINEDIONAS • Nueva familia antihiperglucemiante. • Acción novedosa. • Mejoría sobre la insulino resistencia. • Efectos pleiotrópicos.

  8. TIAZOLIDINEDIONAS RECEPTORES PPAR´s • 3 tipos: alfa, gamma y delta. • Pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. • Son activados por ácidos grasos endógenos, o derivados (PG). • Forman un heterodímero con el RXR. • Capaces de modificar la transcripción de numerosos genes luego de la unión a PPREs.

  9. PPAR Higado Riñón Corazón Músculo PPAR Adipocitos Intestino grueso Monocitos PPAR Casi en todos los tejidos TIAZOLIDINEDIONAS Distribución de los PPAR

  10. retinoico RSG PPARg RXR AGGTCA X AGGTCA PPRE (DR-1) LA ACTIVACION DE LOS PPAR MODIFICA LA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOS Regula la transcripción de los genes Gen que codifica la sintesis de GLUT-4, Lipoproteinlipasa, fosfoenolpiruvato, carboxiquinasa, fosfatasa alcalina, etc. Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los lípidos e HC y la inflamación

  11. mRNA La activación de los PPAR mejora la Insulino Sensibilidad Respuesta mejorada a la insulina: –captación incrementada de glucosa –reducción de liberación de AGNE Acido Retinoico Agonista PPAR Síntesis de Proteínas PPAR RXR Transcripción génica Adaptado de Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.

  12. TIAZOLIDINEDIONAS ¿Cómo las tiazolidinedionas mejoran el estado de insulino resistencia?

  13. TZD PPARes el receptor que regula la diferenciación del preadipocito Tejido adiposo Adipocito maduro (Insulino Sensibles) Pre-adipocito Glucosa Aumenta diferenciacion Mejora captacion glucosa GLUT-4transportadores Glucosa Aumenta numero de GLUT-4 transportadores Glucosa

  14. TZD: Mejora la produccion y traslocacion de GLUT-4 Glucosa uptake GLUT-4 transp. s/ menbrana cel. Insulina Aumenta translocacion de GLUT-4 TZD- Rosi Aumenta sintesis de GLUT-4-containing vesicles Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.

  15. Bloquea la lipolisis y las citokinas pro- inflamatorias. Pro-apoptotica Potencia la diferenciación insulino-estimulada TZD Las TZD cambian la población de Adipocitos IR en favor de adipocitos pequeños, insulino-sensibles Adipocitos pequeños insulino-sensibles pre-adipocitos Adipocitos grandes insulino-resistentes PPARg

  16. Los adipocitos IR. secretan múltiples señales y moléculas relacionadas con la inflamación y la Insulino Resistencia AGNE  TNF a  Leptina  Resistina  Adiponectina  Angiotensina II  PAI-1

  17. PPARg TZD modifican favorablemente el perfil secretorio del adipocito AGNE  TNF a  Leptina  Resistina  Adiponectina  Angiotensina II  PAI-1 

  18. PPAR  ↑ Traslocación y Transporte GLUT-4 TNF IRS1↓ Lipólisis → AGNEPreadipocito→ Adipocito TIAZOLIDINEDIONAS Rosiglitazona vía activación de PPAR, disminuye la Insulinorresistencia en los Tejidos Blanco ↓ Lipotoxicidad ↓ Glucotoxicidad Restaura función cél.ß Rosiglitazona ↓ Insulina en Plasma ↓ AGNE Plasma ↓ Producción Hep. de Glucosa EUGLUCEMIA ↑ Captación Glucosa ↓ TNF ↓ Grasa Intramiofibrilar

  19. TIAZOLIDINEDIONAS • ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA: - Disminución de la Glucotoxicidad. - Disminución de la Lipotoxicidad. - Aumento de la producción de insulina.

  20. Rosiglitazona monoterapia mejora significativamente la -cell function Placebo RSG 8 mg/day 8 0 6 0 +60 4 0 Change in -cell function (%) 2 0 0 -5.0 - 2 0 P < 0.0001 compared with baseline n = 327, patients were treated for 26 weeks Patel J, et al. ENDO 1999; 470:Abstract P3-153.

  21. TIAZOLIDINEDIONAS Rosiglitazona: efectos en el islote en ratones db/db RSG db/db GLIB MET lean control GLIB = glibenclamide/glyburide; MET = metformin Lister CA, et al.Poster presentation from EASD 1999.

  22. Hiperglucemia Hiperinsulinemia Hipertension Dislipidemia ↓fibrinolisis (PAI-1) Disfuncion endotelial Marcadores Inflamatorios de Aterosclerosis Microalbuminuria Riesgo ECV Insulino resistencia Insulinoresistencia y ECV

  23. Macrophages & leukocytes + adhesion molecules & cytokines Proatherogenic factors + adhesion molecules & cytokines Clot formation Fibrinolysis Release PAI-1 Desarrollo de Aterosclerosis

  24. TIAZOLIDINEDIONAS EFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARES • ↑la InsulinoSensibilidad- ↓la InsulinoResistencia • Mejora el control glucémico • Disminuye los AGNE → ↓ Tg ↑ HDL – ↓ LDL pequeñas y densas • Disminuye los niveles aumentados de marcadores asociados con ATS (PCR – MMP9 – IL6 - TNF) • Protección Endotelial → ↓ migración y proliferación de las Cél. Musc. L. (VCAM1 - MCP1 - MMP9) • Disminuye PAI 1 • Disminuye la excreción urinaria de Albumina (↓microAlbuminiria) • Disminuye TA Diastólica Perulkar A.A.et al Ann. Intern. Med.(2001) 134:61-71 Reham Q .et al – Diabetes Metab. Res. Review (2006) 22:88-97

  25. Thiazolidinedionas: agonistas PPAR actualmente en uso O CH3 NH Rosiglitazona N N S O O O CH3CH2 NH Pioglitazona S N O O Adaptado de Barnett AH. Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 1):s31–s39.

  26. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA ABSORCION Rápida Rápida CONCENTR. PICO Aprox. 1 h. < 2 h. UNION PROTEINAS >99% >99% VIDA 1/2 3-4 h. 3-7 h. METAB. HEPATICO CYP2C8 y CYP2C8 y CYP2C9 CYP3A4 ELIMINACION Princip. Renal Princip. biliar

  27. 1A2 4% 2C9/10 10% 2D6 30% % Drogas oxidadas por isoenzimas citocromos P450 2A6 2% 2C19 2% 2E 1 2% 3A4 50% Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.

  28. TIAZOLIDINEDIONAS INDICACIONES (FDA) MONOTERAPIA • Pacientes con moderado sobrepeso (BMI 26-30) • Pacientes con DM2 de poco tiempo de evolución (para preservar la función de la célula b pancreática TTO. COMBINADO • Asociado a METFORMINA y/o SU. • Asociado a INSULINA (en DM2 con Insulinorresistencia, sin I.C.) DOSIS • PIOGLITAZONA: 15 – 30 - 45 mg/día • ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg/día - No tiene interacciones farmacológicas significativas - Bien tolerada en ancianos e I.Renal – sin Hepatotoxicidad - Sin Hipoglucemia relacionada con la droga - Adm. No relacionada con la ingesta

  29. TIAZOLIDINEDIONAS EFECTOS COLATERALES • Aumento de peso.(2-3kg.) • Edema.(3-5%) • Anemia. • AgravamientoIns. Cardíaca • Recuperación de la Ovulación

  30. TZD: PRECAUCIONES - Monitoreo de la función hepática. - Control de Hemograma. - Evaluación de la función cardíaca. - Búsqueda de edema.

  31. ENSAYOS CLINICOS • * DPP (3234 sujetos no-diabeticos)(1996-1999) • *TRIPOD (mujeres c/antec.DG.30m-Trogli. 8mg.) • DREAM- (Diabetes REduction Aproaches with Ramipril and Rosig. Medication) • (5269ptes.intolerantes ) • * ADOPT (A Diabetes Outcomes Progresion Trial) • 2000-2006- (4360 ptes. Diabeticos ) • RECORD (Rosig. Eval. for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) n:4447 dbt.

  32. Efecto de la rosiglitazona sobre la restenosis de stent en pacientes con diabetes tipo 2 Pacientes con Restenosis 50 Stents con Restenosis 47 40 38 30 % Placebo n=48 con 60 stents 20 RSG 4mg ad n=45 con 56 stents 10 12 9 0 Choi SH et al. Diabetes 2003; S2 (Suppl 1):A19. Resumen 82-OR

  33. TIAZOLIDINEDIONAS CONCLUSIONES • - Las TZD son insulinosensibilizadores. • - Son agonistas de los PPAR´s Gamma. • - Ejercen una acción antihiperglucemiante lentamente • generada. • - Actúan de una manera diferente y complementaria • a la Metformina. • Tienen Efectos Beneficiosos: Cardiovasculares y ATS.

  34. BIGUANIDAS - Butformina - Fenformina - Metformina

  35. METFORMINA - Actúa solo sobre tejidos extrapancreáticos. - No estimula la secreción de insulina. - Requiere la presencia de insulina endógena. - No desciende la glucemia más de lo normal. - Es un agente antihiperglucemiante.

  36. METFORMINA 1) Actúa principalmente a nivel hepático - Inhibe la producción hepática de glucosa - Disminuye la neoglucogénesis - Disminuye la glucogenolísis 2) En tejido adiposo, músculo y eritrocitos - ↑ consumo periferico de glucosa (GLUT 4) - Estimula la glucólisis anaerobia - + la activacion de AMP-kinasa (-lipogenesis) 3) Disminuye la absorción de glucosa intestinal Stumvoll M. et al – N. Engl. J. Med. 333:550-554 (1995) Radziuk et al – Current Drug Targets (2003)

  37. METFORMINAOTROS EFECTOS • Mejora las alteraciones lípídicas: • - disminuye Triglicéridos de VLDL • - aumenta HDL • Evita ascenso de peso. • Disminuye el fibrinógeno. • Mejora la fibrinolisis: • - disminuye el PAI1 UKPDS GROUP (1998) Lancet 352:854-865. Defronzo R.A. et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333:541-549

  38. METFORMINA: FARMACOCINETICA • - Biodisponibilidad: 50-60% , absorción intestinal. • - Concentración plasmática: 1-2 hs. después de la • dosis oral. • - Unión a proteínas: mínima. • Vida media: 2 a 5 horas. (Fenformina 7 a 12hs) • - Eliminación: 90% por vía urinaria en 12 horas. • - Metabolitos activos: no presenta. (No se metab. en hígado) • - Distribución tisular: en la mayoría de los tejidos, a • concentraciones similares a las plasmáticas.

  39. PRESENTACIONES • Comprimidos: 500 - 850 - 1000 mgr. • - Dosis: 500 a 3000 mgr. METFORMINA: INDICACIONES - Diabéticos tipo 2 Obesos o con Sobrepeso. . Asociada a Tiazolidinedionas. . Asociada a Sulfodrogas. . Asociada a Incretinas. - Diabéticos tipo 2 InsulinoReq. con IR. Van Gall L F et al – Diabetologia (2003) Supl. 1: M44-M50 Defronzo R.A. et al. ANN Intern Med (1999) 131: 281 303

  40. METFORMINA:EFECTOS ADVERSOS 1) Trastornos gastrointestinales: - náuseas, vómitos, distensión abdominal. - diarrea, sabor metálico, anorexia. 2) Reacciones alérgicas. 3) Acidosis láctica. (3 c/ 100.000 pac/año y es 10 - 20 veces < que con fenformina)

  41. CONTRAINDICACIONES - Estados metabólicos que originen hipoxemia. * Enfermedad renal avanzada. (Cl Cr < 40ml’) - Enfermedad hepática severa. * Insuficiencia cardiaca descompensada. (III/IV NYHA) - Enfermedad respiratoria aguda. - Historia de acidosis láctica. - Abuso de alcohol. * Uso de agentes de contraste endovenoso. - Infección severa. - Embarazo. * Flexibilizar * Edad avanzada? Inzucchi S.E. et al. (Review) – Jama (2002) 287:370 372 * Holstein A. et al. Diabetologia (2005) 48:2454-2459

  42. CONCLUSIONES • Disminuyen la Glucemia ( 60-70 mg. en promedio ) • Disminuyen la A1C ( 1-1,5 % ) • Disminuyen el Peso Corporal ( 3 a 5 Kg. ) en los primeros 3 meses de tto. • Mejoran el perfil lipidico. • En Monoterapia NO produce Hipoglucemias. • Util en Obesos e Insulino Resistencia. • Disminuye hasta un 20-30 % los requerimientos de Insulina

  43. CONCLUSIONES AUNQUE NO EXISTE AUN EL TTO. ANTIDIABETICO IDEAL • INTERVENCION PRECOZ E INTENSIVA • COMBINACION DE 2 Y POSIBLEMENTE 3 DROGAS CON ACCIONES DIFERENTES, TENIENDO EN CUENTA LA FISIOPATOLOGIA SUBYACENTE ( IR + ID => DM2 ) • CORRECCION DE LOS F. DE RIESGO ASOCIADOS UTILIZANDO (AAS – ESTATINAS – TZD – METFORMINA – IECA – INSULINIZACION PRECOZ)

  44. “TRATAR PARA DAR EN EL BLANCO” MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION !!!

More Related