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PSICONEUROINMUNO ENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS

PSICONEUROINMUNO ENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS. ANDREA MARQUEZ L O PEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATR Í A BIOL Ó GICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar. Patogenia de Psicosis. Conducta. Premórbido, Prodromo Patofisiología. Efectos ambientales y de maduración. Sistema Neuronal. Desconexión.

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PSICONEUROINMUNO ENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS

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Presentation Transcript

  1. PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA INTEGRAL www.ipbi.com.ar

  2. Patogenia de Psicosis Conducta Premórbido, Prodromo Patofisiología Efectos ambientales y de maduración Sistema Neuronal Desconexión Expresión genética Síntesis proteica Trancripción, Translación Suceptibilidad genética Manji HK, et al., 00

  3. Mecanismos Fisiopatológicos involucrados en Esquizofrenia • Alteración del neurodesarrollo con alteración en la red de interneuronas GABA • Alteración en la neuroplasticidad mediada por DA y GLU • Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida y atrofia celular mediados por apoptosis • Rol potencial de la sustancia blanca

  4. Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

  5. Los Genes no explican todo el riesgo • Estudios en gemelos explican el riesgo genético • Estudios en gemelos explican el riesgo no genético Exposición intrauterina Stress Prenatal Preeclampsia Infecciones Malnutrición Eventos Obstetricos Eventos vitales Abuso de drogas Stressores Injuria cerebral traumática Discordant MZ Twins Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  6. Hipótesis del neurodesarrollo alterado. Evidencias • Anormalidades Neuromotoras en infancia • Hallazgos conductuales en infancia • Limitaciones cognitivas premórbidas • Anomalias congénitas Genes Neurodesarrollo alterado esquizofrenia Exposición prenatal Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  7. Hipótesis de la neurotoxicidad. Evidencias • Data postmortem • Data de neuroimágenes • Evolución clínica deteriorante • Funciones con creciente alteración • Síntomas de agravación negativos y afectivos • Disminución de habilidad cognitiva Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

  8. Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry.2001;50(11):884-897.

  9. Neurotransmisores implicados en la patofisiología de las Esquizofrenia Dopamine Acetylcholine Nicotine Serotonin Norepinephrine -Aminobutyric acid Neuropeptides(NT, Sub P, CCK) Glutamate

  10. IMPACTO DE LOS SÍNTOMAS DE LA ESQUIZOFRENIA EN EL FUNCIONAMIENTO GENERAL Síntomas negativos Síntomas positivos : Social ideas delirantes Ocupacional aplanamiento afectivo alucinaciones alogia lenguaje desorganizado avolición catatonia anhedonia Síntomas cognitivos Interpersonal Laboral Síntomas Afectivos Atención Memoria disforia Funciones ejecutivas suicidio desesperanza abstracción Autocuidado B395 Gorman 14

  11. Síntomas Positivos • Hipótesis Dopaminérgica • Hipótesis Serotoninérgica • Hipótesis Glutamatérgica • Hipótesis de Stress oxidativo • Hipótesis Neurotensínica

  12. Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos Pacientes estables Pacientes agudos Controles 50 40 30 [123I]IBZM Displacement by Amphetamine (% of Baseline) 20 10 0 p=.3 p <.001 p<.001 Laruelle M, et al, 99.

  13. ARBORETUM DE SEROTONINA

  14. RECEPTOR 5-HT 6 y 7

  15. Antagonismo de 5-HT6Receptores clonados humanos 120 100 80 60 % Control of 5-HT-Stimulated Binding 40 Olanzapine Ziprasidone Clozapine Quetiapine 20 Risperidone Haloperidol 0 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 Log Concentration (M) Bymaster FP, et al, 01

  16. Kinon BJ. August 2000. Todo con todo o nada con nada mPFC/Limbic CTX Y Y 5-HT NE Y FilteredCorticalInput DA GLU ACH Thalamus GLU + — GABA — GABA StriatalComplex DA Normalized CorticalOutflow AcrossMultiple Domains — SensoryInflow Midbrain DANuclei Biological Psychiatry 2009

  17. PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico BASAL 4 5 días CASO O P DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL MENDOZA vARGENTINA

  18. Síntomas Negativos • Hipótesis Hipodopaminérgica Prefrontal • Hipótesis Hipoadrenérgica • Hipótesis Colecistoquininérgica • Hipótesis Degenerativa

  19. Hipótesis de Hipoactividad dopaminérgica córtico-prefrontal • Similitud entre síndromes frontales neurológicos y síntomas negativos • Empeoramiento de síntomas negativos por dosis altas de neurolépticos • Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo, aislamiento emocional y apatía • Posible mejoría de síntomas negativos con D-anfetamina • Comprobación con estudios funcionales con PET

  20. Volúmen Ventricular Group by time: F=5.67, p=.005 Ventricular Volume (cc) Scan Time

  21. PET - CATATONÍA aguda CASO M J C DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL MENDOZA vARGENTINA

  22. Síntomas Cognitivos • Neurodesarrollo • Neurotoxicidad

  23. “La eficiencia mental estasiempre disminuida en grado considerable. Los pacientes están distraídos, desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...fracasan completamente tan pronto se trate de una cuestión de actividad mental independiente o de la superación de dificultades” Emil Kraepelin - 1907

  24. TAC en esquizofrenia

  25. Mapeo cerebral

  26. Paciente sexo masculino 17 años, soltero Educación: Interrumpida hace 4 años Consulta:Bajo rendimiento psico-social, astenia Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96) Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Fluoxetina, Levomepromazina Wais: CIaceptable (ejec. disminuida) Matric. prog Raven(21/60) Déficit Frontal izquierdo Déf. razonam. abstracto Déf. mnésico marcado/ fabulación/perseveración Déficit frontal derecho Planif/ Res. probl/Org. sec DEFICIT FRONTAL BILATERAL ipbi, 97 Informe neuropsicológico

  27. Disimetría Cognitiva • Dismetría: incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de movimiento. • Dismetría cognitiva: incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente en forma correcta. Relación errada entre la realidad objetiva y percibida. Intento fallido por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS

  28. Funciones del cerebelo • Control motor, sentido del equilibrio y postura. • Modulación de la agresión. • Regulación autonómica y vasomotora. • Aprendizaje asociativo. • Capacidad visuoespacial. • Procesamiento de eventos. • Procesamiento linguístico • Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas.ipbi, 98

  29. RMN en primer episodio 23 Años1° Episodio 29 Años 4° Episodio Courtesy of JA Lieberman

  30. SPECT Cerebral Lopez Mato 99

  31. Estadios de la enfermedad Cronicidad/Residual Premórbido Salud   Severidad signos y síntomas Prodrómico Inicio Evolución Neurodesarrollo anormal Desregulación Neuroquímica Neurodegeneración ? Embarazo/nacimiento 20 30 40 50 Pubertad Años Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

  32. Síntomas básicos premorbidos • Neuroplasticidad • Disminución de neuronas estriatales, • Aumento de tamaño neuronal • Aumento de sinapsis perforadas (candelabro) • Efecto modulador Glutamatérgico • Rol en mitocondrias • Rol en factores de crecimiento neurales (BDNF, NGF) Dean C., Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 2005

  33. Vehicle Haloperidol 1 mg/kg Olanzapine 2.7 mg/kg *p<.05 vs vehicle BDNF mRNA en Hipocampo Rata Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF 200 * * * 150 % Control BDNF mRNA 100 * 50 * 0 CA1 Dentate CA3 Gyrus Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.

  34. Mitocondria hepática ratón • Actividad NADH reductasa de coenzima Q aumentada • Normalizado por algunas AA (inhibición) Haloperidol Risperidone Olanzapine 125 125 125 100 100 100 % ControlNADH Oxidized 75 75 75 % ControlNADH Oxidized % ControlNADH Oxidized NADH - CoQ1 NADH - CoQ1 50 50 50 NADH - CoQ1 25 25 25 0 0 0 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 Drug (mM) Drug (mM) Drug (mM) Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.

  35. Citoarquitectura en SQZ • Densidad de espinas dendríticas (conos de impulsos excitatorios) disminuida en capa III de neuronas piramidales CPF DL • Disminución de sinaptofisina (proteína de atracamiento) en CPF (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97 • Aumento de inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo. Mayor cuanto más deterioro Gur, 95

  36. Disrregulación de genes de mielinización en esquizofrénicos crónicos • 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no respondientes a APS con declinación cognitiva severa • Disminución en la expresión de ARNm para: • HER 3, relacionada a supervivencia de oligodendrocitos • MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento neuronal, compacta mielina • MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito) • OLIG 2 • PMP (proteína de mielina periférica) • Transferrina, interviene en la producción de mielina Kennth Davis, 03

  37. ¿Esquizofrenia como enfermedad desmielinizante? • Anisotropía: alteración en coherencia SB • Disminución de sust blanca en lóbulo frontal y temporal • 53% de pac con enf desmielinizante empiezan con psicosis que desaparece con el avance de la enfermedad. • Las enfermedades desmielinizantes empiezan en lóbulo frontal

  38. ¿Esquizofrenia como enfermedad inmune ? Biological Psychiatry 2009

  39. ¿Esquizofrenia como enfermedad autoinmune ? • Inmunidad innata esta sobreactivada en SQZ no medicados (incremento monocitos y células gamma-delta) • Incremento IL-2 y IL-6 y activación de SI sería la resultante de la activación monocito-macrofágica • Inmunidad celular disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2) • Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero con incrementos en linfocitos B y anticuerpos. Muller N., Riedel M., Gruber R., Ann N Y Acad Sci 2000;

  40. Interleuquinas y psicosis*hipótesis genial o parafrenia?* • La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R. • La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia. • Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia • Presencia de síntomas psicóticos en celíacos. • Empeoramiento de esquizofrenia con gluten. • La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la causa de esquizofrenia. Smith RS. Med Hypothes, 91

  41. Citoquinas en esquizofrenia Alteraciones inmunes a nivel de la producción de IL tras estimulación de monocitos (ELISA). • IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados • IL-4 (disminución) • IL-6 (aumento) • IL-10 (disminución) A mayor edad valores menores • IFN gamma (aumento) Los valores elevados se correlacionan con el aumento de los índices del BPRS. Cazullo C. WPA - Hamburg 1999

  42. Interleukinas y Psicosis • La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos. • La IL-6 con stress (internación o cronicidad) LA ALTERACIÓN INMUNE ES CORRELACIÓN NO CAUSA

  43. Inhibidores COX en esquizofrenia como add-on therapy. Implicancias clínicas e inmunológicas • Esquizofrenia tiene alteracion Th2/Th1 • Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2 • Doble ciego randomizado • 25 risperidona mas placebo vs 25 risperidona mas celecoxib • Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, and CD19 linfocitaria lymphocytes were estimated • Mejor PANSS con combinacion • Balanceo de relacion TH1 /Th2 • Alteracion inmune no seria un epifenómeno sino la causa Norbert Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al, European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002

  44. Interleuquinas, indolaminas y psicosis • Aumento de interleuquinas inflamatorias estaría relacionada con acumulación de kinureninas (mediadores neurodegenerativos) en esquizofrenia y stress crónico • Acción por estimulo de enzima IDO (indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva triptofano a quinolínico y kinurénico y no a serotonina • Relación entre inmunología y metabolismo indólico Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009

  45. Síntomas negativos Síntomas positivos : Social Ocupacional ideas delirantes aplanamiento afectivo alucinaciones alogia lenguaje desorganizado avolición catatonia anhedonia Síntomas cognitivos Interpersonal Laboral Síntomas Afectivos Atención Memoria disforia Funciones ejecutivas suicidio desesperanza abstracción Autocuidado B395 Gorman 14

  46. PNIE del Tratamiento AP • Desórdenes por extrapiramidalismo • Desórdenes por hiperprolactinemia • Desórdenes endócrinos varios • Desórdenes de aumento de peso • Desórdenes del metabolismo hidrocarbonado • Desórdenes del metabolismo lipídico • Desórdenes del balance hídrico • Desórdenes metabolismo hepático y cardíaco • Desórdenes hematológicos e inmunes • Desórdenes de la sexualidad • Teratogénesis, carcinogénesis y otros Lopez Mato, 2002 www.ipbi.com.ar

  47. SHIFT IN RISK PERCEPTION Prior Safety Concerns Current Safety Concerns Diabetes Neurologic Side Effects EPS + TD Weight Gain Hyper Glycemia CVD Insulin Resistance Weight Gain Insulin Resistance EPS Hyper- lipidemia QTc Dyslipidemia CVD QTc Hyper- glycemia

  48. LA CLINICA ES SOBERANA..Y MUCHO MAS DIVERTIDA MUCHAS GRACIAS POR ATENDER... PACIENTES ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar

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