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M Benazzouz Medecine C Hôpital IBN Sina Rabat- Maroc

Comment optimiser la prise en charge des patients rechuteurs et non répondeurs ? Patients génotype 2/3. M Benazzouz Medecine C Hôpital IBN Sina Rabat- Maroc. Paris hepatitis conference 2012 Paris 30-31 janvier 2012.

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M Benazzouz Medecine C Hôpital IBN Sina Rabat- Maroc

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Presentation Transcript

  1. Comment optimiser la prise en chargedes patients rechuteurs et non répondeurs ?Patients génotype 2/3 M Benazzouz Medecine C Hôpital IBN Sina Rabat- Maroc Paris hepatitisconference 2012 Paris 30-31 janvier 2012

  2. Rechute et non réponse dans les études d’enregistrements de l’INF peg 2a et 2b JB Bronowiki et col ;GCB 2008 Manns MP ,Lancet 2001 Fried MW;NEGM; 2002

  3. observation • 67 ans, sexe masculin • Soins dentaires non médicalisés à l’âge de 23 ans • Asthénie : sérologie C positive • Bilan : • ARN VHC : 6.7 log UI/ml • Génotype 2a/2c • Ag HBs et anti HBc : négatifs • HIV: négatif • ALAT :2.5 x N et ASAT: 2x N • Gamma GT : N • EPP :N • TP : 87 % • Plq 125 000 • Cholestérol –Triglycérides-glycémie: NX • Echo Abd : foie hétérogène ,contours irréguliers ,pas de nodules • Fibroscopie : VO grade 1; sans signes rouges

  4. observation • Traitement par :PegINF2a 180 +800 mg Riba • Le long du Suivi : • Bonne tolérance clinique : Asthenie • biologie : anémie à 11.3g/dl thrombopénie à 92000/ml • À S16 : dépression • Arrêt de l’interferonpeg • Continuer la Riba (S24) • mise sous traitement(paroxetine) • S24 : ARN VHC négative

  5. observation • Suivi à S 24 post traitement • ARN VHC positive à 5.8 log/ml • Pas de signes dépressifs (traitement arrêté) • Patient admis à notre consultation • Cliniquement : • Asthénie • Pas de signes de dépression • Poids :69 Kg ,IMC à 24.2/ml • pas de signes de décompensation

  6. observation • Biologie: • NFS : N • Plq : 132 000/ml • TP : 92% INR: N • EPP: N • ALAT:1.7 xN ASAT:1.2 xN • Gamma GT : N bili:N • Urée/ créatinine: Nx • Cholestérol/TG/glycémie : Nx • Echo Abd: Foie hétérogène sans nodules hépatiques • Fibro: VO grade I sans signes rouges

  7. observation chez notre patient y-a-t-il des facteurs prédictifs de mauvaise réponse ? • Oui • Non • Si oui les quels ?

  8. BithérapiebigyléeFacteursassociées à la non réponse Asselah et al. Liver International (2010)

  9. Causes d’échec thérapeutique • Véritable résistance virologique • Insuffisance thérapeutique

  10. Non réponse par insuffisance thérapeutique • Traitement • type • Dose • durée • Caractéristiques du patient • Surpoids • l’insulino-résistance • consommation chronique d’alcool • Mauvaise observance • Gestion des effets secondaires • Education thérapeutique

  11. Notre cas cliniquefacteurs d’échec thérapeutique • Age • Cirrhose • Thrombopénie • Charge virale élevée • Arrêt de l’interferon-peg à S16

  12. RVS: impact de l’âge

  13. RVS si patient génotype2/3 avec cirrhose S Bruno,Hepatology 2010

  14. La Thrombopénie facteurs prédictifs de rechute en cas de G2 • Si Plq < 140 000/ml et /ou IMC > 30 • RVS: 72.5 % • Rechute : 27.5 • Si absent : • RVS : 92 % • Rechute : 8% Mangia A,N Engl J Med 2005

  15. RVS chez patients génotype 2/3impact de la charge virale Andirulli A A;Alimentpharmacolthrapy 2008 S Zeuzem,antiviraltherapy 2009

  16. Taux et causes d’arrêt d’un premier traitement chez les patients atteints d’hépatite C chronique C.Wartell-Bladou ;gastroenterol clin biol 2008:s96-s108

  17. observation • Avant de Retraiter notre patient • Evaluer le patient par un psychiatre ? • Démarrer un traitement antidépresseur et traiter par bithérapie ? • Demander l’IL28 B ?

  18. Quand retraiter si pas de RVS à un traitement antérieur par bithérapie Pegylée: EASL 2011 • When there is urgent indication for therapy • and/or if there is evidence of inadequate exposure to either pegylated IFN-a or ribavirin due to dose adjustments or poor adherence during the first course of therapy (C2). Craxi et all,JHepatol 2011

  19. Y-a t-il un intérêt à demander l’IL28Bpour prédire la RVS chez notre patient ?? • Oui • Non

  20. IL 28B comme facteur prédicteur de RVS chez patient G2/3 ?

  21. Dépressionrecommandations EASL 2011 • Les patients avec ATCD de dépressionou avec signes de dépressiondoiventêtrevus par un psychiatre (C2). • Les Patients ayant fait unedépression en cours de traitementdoiventêtremissousantidépresseurs • Le traitementantidépresseurprophylactique chez des patients sélectionnés peutréduire le risque de dépression sans impact sur la RVS (B2).

  22. Dépression sous bithérapieQuelle place pour le traitement préventif ? • Résultats contradictoires dans la littérature • Doit être discuter au cas par Cas : - surtout si ATCD de dépression - signes de dépression infra cliniques avant début du traitement antiviral ++++ - Si ATCD familiaux de troubles humoraux +/- Raison CL Aliment PharmacolTher. 2007;25:1163-1174 Kraus MR J Viral Hepat. 2005;12:96-100

  23. observation • Consultation psychiatrique : signes de dépression infraclinique.patient mis sous paroxetine

  24. Observation • Quelle est la chance d’avoir une RVS chez notre patient si retraitement par bithérapie pegylée : • 10 – 15 % • 20 – 30 % • 35 – 60 %

  25. Eléments à prendre en considération avant la prise de décision en cas d’echec d’un traitement antiviral MARTEN DUNCAN,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2003

  26. Retraitement des patients en échec à une bithérapie Adapté de :N PichetshoteGut and Liver 2009

  27. Retraitement des rechuteursEPIC 3 T poynard,Gastroenterology 2009

  28. Retraitement des patients cirrhotiques en échec thérapeutique à une bithérapie :HALT C Reduction in SVR as a function of increasingly severe disease was independent of age, percent African American, HCV genotype, HCV level, and type of prior therapy Everson GT et all,Hepatology ,2006

  29. Retraitement des rechuteurs et non répondeurs à une bithérapie anterieurEPIC 3 T poynard et all,Jhepatol ,2008

  30. Quelle dose de Riba utilisée chez notre patient? • 800 mg • 1000 mg • 1200 mg

  31. Recommendations EASL 2011dose de Riba Patients with genotypes 2 and 3 with baseline factors suggesting low responsiveness should receive weight-based ribavirin at the dose of 15 mg/kg per day (C2). Craxi et all,JHepatol,2011

  32. observation • INFpeg alpha 2a 180 micrg + 1000 mg Riba • Quand faire la première évaluation ARN VHC ? • ARN VHC S2 ? • ARN VHC à S4 ? • ARN VHC à S12 ? • ARN VHC à S24

  33. Patients Genotype 2 sans RVRRVS et rechute Bernard Willems; EASL, April 2007

  34. RVR chez patients génotype 2 et chance de RVS chez les patients génotype 2 traités pour 24 S sans RVR seulement 50% onteuune RVS Mangia A,N Engl J Med 2005

  35. Patients génotype 2/3risque de rechute en fonction du type de réponse et de la fibrose S Bruno,Hepatology 2010

  36. observation • S4 : • Cliniquement va bien • NFS : HB 11.2g/dl • Plq :87 000/ml • ARNVHC : 3.2 log/ml

  37. observation • Que faire devant la thrombopénie ? • Réduire la dose d’ INF peg • Réduire le dose de Riba • Ne rien changer

  38. ThrombopénieRecommandations pour modification des doses proposées par les fabricants Paramètres peg INF2a peg INF2bRiba Hg<10g/dl pas de changement pas de changement réduire de 200mg/j Hg<8.5g/dl arrêt arrêtarrêt PNN <750 diminuer de 25 % diminuer de 50 % pas de changement PNN<500 arrêt jusqu’à 1000 arrêt arrêt puis introduire à 50% PLQ <75 000 - diminuer de 50 % pas de changement PLQ < 50 000 diminuer de 50 % arrêt - PLQ < 25 000 arrêt arrêt - Prescrinbing information Hoffman la roche INC Prescrinbing information Kenilworth/shering corporation

  39. Observationpatient cirrhotique génotype 2 sans RVR • Prévoir un traitement pour 6 mois • Prévoir un traitement pour un an

  40. Retraitement des malades en échec d’un traitement antiviral antérieurrôle du génotype • genotype 2 or 3 nonresponder may be similar to a genotype 1 nonresponder difficult to treat. Eric M Yoshida , Morris Sherman;Can J Gastroenterol 2009

  41. Chance de RVS si G2/3 rechuteursen cas de retraitement chez les patients génotype 2 ou 3 rechuteurs, une nouvelle bithérapie pégylée de 48 semaines permet d’obtenir un taux de RVS de 55% Berg C,ViralHepat 2006

  42. Génotypes 2 ou 3, Faut il traiter plus longtemps en absence de réponse virologique rapide* ? RVS Rechute 100 76% 80 67% 67% 65% 60 40 26% 24% 13% 20 4% 0 PegIFNalfa 2a RBV 800 24 semaines PegIFNalfa 2a RBV 1000-1200 24 semaines PegIFNalfa 2a RBV 800 48 semaines PegIFNalfa 2a RBV 1000-1200 48 semaines Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Willems B et al. EASL2007 Abstract 8. *ARN-VHC < 50 IU/mL à S4

  43. Quelle attitude fonction de l’ ARN VHC à S12 ? • Arrêt du traitement si positive • Continuer seulement si diminution > 2 log et décider en fonction de S24

  44. EASL: Response-Guided Therapy in Patients With Genotype 2/3 Infection HCV RNA Wk 0 4 12 Neg (RVR) Pos Pos < 2 log drop or pos at Wk 24 Stop Tx Pos > 2 log drop but neg thereafter (DVR) Risk factors(fibrosis, IR) Neg(EVR) 12-16 wksof therapy* 24 wksof therapy 48 wksof therapy *Marginally less effective due to higher relapse rates, especially for genotype 3 with high HCV RNA. Craxi A, et al. J Hepatol. 2011

  45. La RVS est fonction de l’ARN VHC à S12 en cas de retraitement chez patient génotype 3 F. L Goncales ;BMC InfectiousDiseases 2010

  46. Importance de la S12 si retraitement en cas d’echec thérapeutique résultats :EPIC3-REPEAT * Si ARN VHC S12 > 50 UI /ml (REPEAT) - RVS : 2-6 % * ARN VHC S12 : (EPIC 3) - Si négative : RVS 56 % - Si > 750 UI/ml : RVS 0 % ++ Poynard T et all,JHepatol 2008 Jensen DM ;Hepatology 2007 JB Bronowiki et col ;GCB 2008

  47. observation • S12 : négative • Traitement avec surveillance étroite clinique et biologique : anémie à 10.3g/dl bien tolérée PLQ le taux le plus bas 73 000 /ml • S24 : ARN VHC négative • S36 : ARN VHC négative • S 48 : ARN VHC négative • À 6 mois de l’arrêt du traitement ARN VHC négative

  48. Messages à retenir du cas présenté • Les Patients rechuteurs génotype 2 sont une bonne indication à un retraitement • La cinétique virale /degré de fibrose +++ • Ce traitement doit être généralement prolongé à 12 mois avec des doses de Riba adaptées au poids • maintenir des doses optimales d’interferonpeg et de Riba par une bonne gestions des effets secondaires

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