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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. Ponente: A. Rimola. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO. TRATAMIENTO DE BASE. - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo. · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento. TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO.

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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

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Presentation Transcript

  1. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Ponente: A. Rimola

  2. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TRATAMIENTO DE BASE - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo. · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO

  3. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES - Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus. - Corticosteroides. - Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil. - Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3. - Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.

  4. PAUTAS DE INDUCCIÓN Históricas • Esteroides (ST) + azatioprina (AZA). Clásicas • Ciclosporina A (CsA) monoterapia. • CsA + ST (biterapia). • CsA + AZA + ST (triple terapia clásica). • Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). • OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). • SAL + CsA secuencial + AZA + ST.

  5. PAUTAS DE INDUCCIÓN (II) De reciente introducción • SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST • MMF + CsA + ST • Tacrolimus + MMF + ST • Tacrolimus + AZA + ST • SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST • Rapamicina + CsA + ST • Basiliximab + CsA + ST • Daclizumab + CsA + ST ± AZA • Odulimomab + CsA secuencial + AZA + ST

  6. PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Lancet, 1995 491 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Placebo 46,4 % ... MMF 2 g/d 17 % (p<0,05) + ... MMF 3 g/d 13,8 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., inf. oport.) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation, 1996 503 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Azatioprina 35,5 % ... MMF 2 g/d 19,7 % (p<0,05) + ... MMF 3 g/d 15,9 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)

  7. PAUTAS DE INDUCCIÓN - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMAB Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, 1998. 260 pacientes. 1r TR CsA + AZA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Daclizumab 22 % (p=0,03) = ... Placebo 35 % Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999. 275 pacientes. 1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Daclizumab 28 % (p=0,001) = ... Placebo 47 %

  8. PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINA Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000. 719 pacientes.1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m) ... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % (p=0,002)< severidad ... Rapamicina 5 mg/d 12 % (p<0,001) < severidad ... Azatioprina 29,8 % The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998. 576 pacientes.CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m) ... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % (p<0,05) ... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % (p<0,05) ... Placebo 41,5 %

  9. PAUTAS DE INDUCCIÓN (III) Especiales Sin ESTEROIDES • [CsA monoterapia]. • SAL + MMF + CsA. • Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA. Sin ANTICALCINEURINICOS • Rapamicina + AZA ó MMF + ST. • Timoglobulina + MMF + ST. • Daclizumab + MMF + ST.

  10. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina) COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar - Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz

  11. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF - Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)

  12. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2 3. Neuhaus, AST 2000: CsA + corticoides + basiliximab / placebo - Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares

  13. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo Seguridad Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 *   Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998   Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000   Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 *   ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000   ( 7 días) * Estudio prospectivo aleatorizado

  14. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES Stegall, Transplantation1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas: - Rechazo: No reportado - Seguridad:  complicaciones metabólicas en 2º grupo Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina: - Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad: 

  15. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG: - Rechazo: 41% vs. 17% - Seguridad:  Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%

  16. Antirrechazo Inducción Mantenimiento 1984 ATG 7 días 1987 Metilpred 3 x 1 g Rescate: OKT3-7 días CyA + AZA + PRED OKT3 14 días 5 mg 1990 OKT3 7 días 5 mg 1991 Metilpred 3 x 500 mg Rescate: OKT3-7 días 1992 OKT3 7 días 2,5-5 mg* 1999 CyA+MMF + PRED 2000 * Según contaje CD-3. INMUNOSUPRESIÓN CPH

  17. SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIAS % supervivencia Días inducción Log Rank 0,03 ?

  18. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A Grupo A Grupo B p Episodios 92 273 ns Episodios/paciente 2,22 2,06 0,47 Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001

  19. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INFECCIONES OKT3 (14) VS OKT3 (7) Agente Total Grupo A Grupo B Valor p episodios episodios/pac episodios/pac Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001 Virus 58 0,27 0,10 <0,001 Hongos 7 0,11 0,19 0,92 ns Protozoos 10 0,7 0,1 0,002 Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns Total 182 1,69 0,66

  20. SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTO CITOLÍTICO + ATG/OKT3 (n: 7670) - ATG/OKT3 (n: 4934) N: 12604 Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.

  21. DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACO 28 DAC N: 55 Aleatorizado 27 Control Daclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosis Mantenimiento: CyA MMF ester. Seguimiento: 1 año TEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO Resultado Rechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac Control: 0,64 ep/pac Grado > 3 A ISHLT DAC: 2 episodios Control: 9 episodios OKT3. Rescate 5 grupo control 1 grupo DAC p:0,02 p:0,03 Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.

  22. DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 1ER EPISODIO DE RECHAZO P=0,04 Periodo de inducción P=0,44 Periodo de postinducción Meses postrasplante Beniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.

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