OSTEOPOROSI

1. OSTEOPOROSI

2. Definizione E’ una malattia caratterizzata dalla perdita progressiva di massa ossea, con assottigliamento e riduzione di numero delle trabecole dell’osso spongioso ed assottigliamento dell’osso corticale; ne consegue un aumentato rischio di fratture ossee. La malattia può instaurarsi lentamente, decorrendo asintomatica e rendendosi manifesta con il realizzarsi della frattura, anche spontanea. Determina la riduzione d’altezza del soggetto e l’aggravamento delle normali curve del rachide.

3. EPIDEMIOLOGIA • La prevalenza nella popolazione generale mondiale è del 4%, nella popolazione occidentale del 10% • La prevalenza nella donna aumenta con l’età 4-5% nel quarto decennio, al 25% nel sesto decennio • Dopo i 50 anni prevale nel sesso femminile rispetto a quello maschile con un rapporto 8:1

4. Tessuto osseo • Forma specializzata di connettivo caratterizzata dalla mineralizzazione della matrice extracellulare che conferisce al tessuto una notevole resistenza e durezza • E’ soggetto a rimodellamento e rinnovamento per l’intera durata della vita

5. Funzioni del tessuto osseo • Impalcatura interna del corpo • Protezione di strutture organiche • Inserzione di muscoli e tendini • Attivita’ emopoietica midollare • Principale sede di deposito del calcio

6. Componenti del tessuto osseo • CELLULE SPECIALIZZATE • Osteoblastisintetizzano la matrice organica e favoriscono la deposizione minerale, e che si trovano direttamente appoggiati all'interno delle superfici ossee in accrescimento come singolo strato di cellule cubiche. • •Osteocitiderivano dagli osteoblasti, sono inclusi nel tessuto mineralizzato entro le lacune ossee e collegati tra loro da un'estesa maglia di ramificazioni; apparentemente inattivi, probabilmente partecipano al rilascio in circolo del calcio. • •Osteoclastihanno il compito di riassorbire osso. Sono grandi cellule macrofagiche multinucleate che che si trovano in corrispondenza delle cosiddette lacune di Howshipda create nel processo di riassorbimento. • MATRICE EXTRACELLULARE (90% collagene) • Sostanza minerale • Cristalli di idrossiapatite [Ca3 (PO4)2)*Ca (OH)2]

7. FORMAZIONE DELL’OSSO

8. Tipologie di osso • L’osso corticale • rappresenta l'80% dello scheletro; • è componente quasi esclusiva delle ossa lunghe e piatte; • ha un comportamento anisotropo, presenta cioè maggiore resistenza alle forze applicate secondo il suo asse verticale; • • ha una densità di 1,8 g/cm3. • L’osso spugnoso o trabecolare • È organizzato in trabecole, prevalentemente orientate in senso perpendicolare tra loro; • le trabecole verticali sono più grosse e sopportano il carico; • la parte di spazio non occupata da tessuto osseo è costituita da midollo ematopoietico e tessuto adiposo • •la sua densità può variare tra 0,1-1 g/cm3 La resistenza alla compressione aumenta infatti in modo proporzionale al quadrato della densità. Le fratture avvengono quindi in sedi in cui l'osso spugnoso è percentualmente più rappresentato

9. Osteoclasta Maturo Pre Osteoclasta Pre Osteoclasta Osteoblasta RANK RANKL Osteoprotegerina Osteoclasta Maturo Osteoblasta RANK RANKL Differenziamento osteoclasta RANKL + RANK inibisce la morte programmata del pre-osteoclasta e ne attiva il differenziamento Osteoprotegerina prodotta dall’osteoblasta può legarsia RANKLe inibire il differenziamento dell’osteoclasta

10. La vitamina D Viene sintetizzata nella pelle esposta ai raggi ultravioletti a partire dal colesterolo. Favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale, l'assorbimento intestinale di fosforo e calcio ed i processi di mineralizzazione dell’osso. Sintetizza la calbindina proteina legante il calcio, presente nell’intestino, nell’osso nel rene e nelle paratiroidi. La forma attiva stimola l’assorbimento del calcio nell’intestino contro gradiente.

11. Paratormone Il paratormone (PTH) è un ormone di natura peptidica costituito da 84 aminoacidi. Viene secreto dalle paratiroidi, quattro ghiandole endocrine situate nel collo, sulla faccia dorsale della tiroide. Il paratormone, insieme alla calcitonina, è adibito all'omeostasi degli ioni calcio e fosforo. Questi due minerali, oltre ad essere i principali costituenti delle ossa e dei denti, permettono la contrazione muscolare, la trasmissione degli impulsi nervosi, la coagulazione del sangue ed il normale svolgimento di numerose reazioni metaboliche. E' quindi fondamentale che la loro concentrazione rimanga relativamente costante durante tutto l'arco della giornata.

12. Il paratormone (PTH) è un ormone secreto dalle ghiandole paratiroidi, situate posteriormente alla tiroide. La sua emivita è molto breve (inferiore ai 20 minuti) e l’organo deputato alla sua degradazione è il fegato.

13. Il paratormone (o ormone paratiroideo o PTH) è un polipeptide a catena singola formato da 84 amminoacidi sintetizzato dalle ghiandole paratiroidi: esercita il controllo del metabolismo del calcio regolandone l’assorbimento nell’intestino tenue ed il riassorbimento a livello renale  In presenza di una riduzione della concentrazione di calcio nel sangue l’ormone aumenta la mobilizzazione del calcio dall’osso intervenendo sugli osteoblasti e sugli osteoclasti. Le cellule delle ghiandole paratiroidi hanno recettori di membrana per il calcio. Il legame di questi recettori con il calcio attiva una proteina G che causa la formazione di inositolo trifosfato e mobilizzazione di ioni calcio inibendo il rilascio di paratormone (il paratormone viene infatti inibito da alti livelli di calcemia e aumenta quando la calcemia si abbassa). La forma attiva della vitamina D, l'1,25 diidrossicolecalciferolo, inibisce la sintesi del paratormone. Un aumento della concentrazione plasmatica di fosfato abbassa la calcemia e stimola la secrezione di paratormone. A livello renale produce 2 effetti: il primo di aumentare l’assorbimento di calcio nei tubuli distali e di inibire il riassorbimento di fosfato, il secondo è quello di stimolare l’idrossilazione della vitamina D per formare 1,25 diidrossicolecalciferolo che determina un aumento dell’assorbimento di calcio nell’intestino. A livello osseo agisce sugli osteoblasti e sugli osteoclasti attivando il riassorbimento dell’osso e favorendo il rilascio di calcio nei fluidi extracellulari; contemporaneamente favorisce la formazione di osteoclasti dai loro precursori cellulari del sangue.

14. La funzione del paratormone è quella di elevare la concentrazione plasmatica di calcio e di diminuire quella dei fosfati. La secrezione del paratormone da parte delle paratiroidi è regolata direttamente dalla concentrazione plasmatica di calcio, infatti aumenti del livello di calcio plasmatico, provocano una riduzione della secrezione di paratormone (PTH) e viene stimolata l’azione degli osteoblasti, che permettono il deposito di calcio nelle ossa; mentre quando il livello di calcio sierico diminuiscono, la secrezione di paratormone aumenta, e di conseguenza aumenta anche l’azione degli osteoclasti.

15.  Il paratormone agisce direttamente su due tessuti: le ossa e i reni, ed indirettamente sull’intestino. A livello renale aumenta il riassorbimento di calcio e riduce il riassorbimento tubulare di fosforo. Oltre all’azione diretta sul calcio e sul fosfato, il paratormone influenza il riassorbimento renale del calcio in modo indiretto favorendo l’attivazione della dell’1-alfa idrossilasi renale, la quale produce l’1-25 diidrossicalciferolo (forma attiva della vitamina D), ed inducendo una minor ritenzione di fosforo, il quale viene eliminato con le urine. Il tutto si traduce in un aumento della concentrazione plasmatica di calcio e una diminuzione di quella di fosfato. Il paratormone ha anche un ruolo indiretto sull’intestino, in quanto stimola direttamente il rene a produrre vitamina D (attivando l’1-alfa idrossilasi renale), ed essa andrà a stimolare il riassorbimento intestinale di Calcio.

17. Per mantenere tali valori in equilibrio il corpo si affida principalmente a due ormoni: il paratormone, che espleta un'azione ipercalcemizzante, e la calcitonina, che ricopre il ruolo opposto. Nell'omeostasi del calcio interviene anche l'1,25-(OH)2-colecalciferolo o calcitriolo, che rappresenta la forma attiva della vitamina D.

18. Riassumendo: Il paratormone è un ormone ipercalcemizzante che agisce a tre livelli (renale, intestinale e osseo): 1) aumentando il riassorbimento renale di Ca2+ 2) aumentando l'eliminazione renale di fosforo 3) stimolando la formazione della Vitamina D3 dalla D2 (rene) 4) aumentando la degradazione ossea 5) aumentando l'assorbimento intestinale di calcio

19. Regolazione: La diminuzione della calcemia rappresenta un forte stimolo sulla secrezione di paratormone e, parallelamente, inibisce il rilascio del suo antagonista (calcitonina). Allo stesso modo, non appena la concentrazione di calcio nel sangue supera i valori normali la secrezione di paratormone viene inibita. Questo fine meccanismo di regolazione mantiene i livelli plasmatici di calcio entro limiti abbastanza ristretti; quando questo meccanismo va in tilt la calcemia subisce variazioni importanti. E' il caso, ad esempio, dell'iper e dell'ipoparatiroidismo che si accompagnano, rispettivamente, ad ipered ipocalcemia.

20. Controllo ormonale della dinamica ossea: paratormone (PTH) • OSSO: • stimola gli osteoclasti ed aumenta il loro numero • stimola gli osteociti a secernere enzimi proteolitici, che provocano il riassorbimento della matrice proteica • inibisce gli osteoblasti RENE: -diminuisce il riassorbimento del fosforo da parte del tubulo prossimale, abbassando così la fosforemia -aumenta inoltre il riassorbimento di calcio a livello del tubulo distale INTESTINO: -stimola a livello renale l'idrossilazione della 25(OH)D3 si in 1,25 (OH)2D3, metabolita più attivo della vitamina D, che a livello intestinale aumenta l’assorbimento di calcio e fosforo

21. Controllo ormonale della dinamica ossea: Calcitonina Viene prodotta dalle cellule parafollicolari, o cellule C, della tiroide. La sua secrezione provocata in risposta ad alti livelli di calcemia . •La calcitonina agisce a due livelli: – livello osseo: inibisce il riassorbimento periosteocitario, diminuisce il numero e l'attività degli osteoclasti, previene l'osteolisi indotta dal PTH; – livello renale: determina un aumento della clearance renale del calcio e del fosforo.

22. Controllo della dinamica ossea: osteocalcina (GLA) E’ una proteina ossea considerata marker specifico del metabolismo osseo. La GLA lega gli ioni calcio ed ha affinità per l'idrossiapatite, per cui si ritiene che possa intervenire nella fase di mineralizzazione ossea. Essa viene prodotta dagli osteoblasti sotto il controllo dell'1,25(OH)2D3, passa in circolo e viene escreta per filtrazione renale. Valori elevati di osteocalcina si riscontrano in genere nelle condizioni in cui vi sia un rimodellamento osseo ed un aumento dei livelli di 1,25(OH)2D3. Vi sono, invece, valori diminuiti quando sussiste un difetto di mineralizzazione, una diminuita attività ossea e bassi livelli di 1,25(OH)2D3

23. RIASSUMENDO

24. Osteopenia – osteoporosi - osteomalacia Una certa quantità di massa ossea si riduce fisiologicamente ed inevitabilmente con l'età: osteopenia Quando il processo demineralizzante diventa particolarmente intenso e prolungato al punto da determinare fratture per traumi di modesta entità, si parla di osteoporosi. L'osteoporosi è una riduzione quantitativa della massa ossea per unità di volume caratterizzata da alterazioni della microarchitettura dell’osso con conseguente aumentata fragilità ossea ed aumentato rischio di fratture da traumi minimi. Diminuzione sia della componente minerale che di quella collagene L’osteomalacia presenta invece una alterazione qualitativa, per difetto di mineralizzazione della matrice proteica

25. T-score: la densità ossea del paziente espressa come numero di DS al di sopra o al di sotto rispetto alla densità ossea di un soggetto giovane adulto Osteoporosi: T-score<-2,5 Osteopenia: -1<T-score< -2,5

26. Osteoporosi: Classificazione • Primitive • Osteoporosi di tipo I (Post-menopausale) • Osteoporosi di tipo II (Senile) • Osteoporosi idiopatica dell’adulto • Osteoporosi giovanile • Osteoporosi Post-gravidica

27. Osteoporosi secondarie

28. Meccanismi dell’Osteoporosi Postmenopausale:Aumento della Frequenza di Rimodellamento

29. OSTEOPOROSI PRIMARIA Siti più comuni difrattura Colonna vertebrale Collo femorale Polso

30. Fratture Vertebrali • Perdita d’altezza • Dolore di schiena acuto e cronico • Modificazioni somatiche: • Cifosi • Perdita della linea dei fianchi • Addome protrudente • Modificazioni funzionali: • Alterazioni funzioni digestive • Difficolta’ respiratoria • Riduzione delle normali attivita’ quotidiane • Aumentata mortalita’

31. Fratture di Femore • Necessita’ di correzione chirurgica • Disabilita’: 50% non recupera completamente • Ricovero in strutture di lungo degenza: 25% • Aumento della mortalita’ entro il primo l’anno: fino al 24% • Rischio di morte: • Simile a quello del cancro alla mammella

32. E’ POSSIBILE CAPIRE SE SI E’ PREDISPOSTI ALL’OSTEOPOROSI?

33. Diminuzione di massa ossea nella vita della donna Dopo la menopausa il tasso medio di perdita è: •nei primi tre anni del 2,9% nelle vertebre e del 2,0% nell'avambraccio; •nei primi dieci anni del 1,6% nelle vertebre e del 1,2% nell'avambraccio;

34. Osteoporosi e sesso femminile •La predisposizione del sesso femminile – dal fatto che le donne possiedono una massa ossea minore rispetto agli uomini – dal fatto che la carenza di ormoni sessuali (estrogeni), che inizia con la menopausa, determina nelle donne una perdita di massa ossea più precoce e maggiore che negli uomini. •Una menopausa chirurgica (annessiectomiabilaterale) determina una immediata riduzione degli estrogeni e quindi una rarefazione ossea più veloce. •Una menopausa precoce (prima dei quarantacinque anni) può determinare una riduzione della massa ossea con qualche anno di anticipo rispetto a quanto avviene normalmente.

35. Come può essere diagnosticata? • Valutazione clinica • anamnesi • esame obiettivo • valutazione dei fattori di rischio • Misurazione della BMD (densità minerale ossea) • Esecuzione di es. radiologici • Esecuzione di tests di laboratorio

36. Fattori di rischio • Vita Sedentaria – Attività agonistica prolungata • Immobilizzazione • Farmaci (cortisonici, ormoni tiroidei, diuretici non tiazidici) • Sindromi di Malassorbimento • ↓ apporto dietetico di Vit. D e calcio, ↑ apporto dietetico di sodio, fosforo e proteine • Fumo di sigarette, abuso di alcool, abuso di caffè • Insorgenza precoce della menopausa • Iperprolattinemia, gravidanza, allattamento, diabete mellito

37. Valutazione della BMD • La valutazione della BMD permette di • fare diagnosi di osteoporosi (OMS, 1994) • determinare il rischio di frattura (per ogni riduzione di 1 DS della BMD, il rischio relativo [RR] di frattura aumenta da 1.5 a 2.5 volte) • identificare i candidati al trattamento • valutare le variazioni della massa ossea( BMD) nel tempo, in pazienti trattati e non trattati • aumentare l’aderenza al trattamento

38. Densitometria Ossea • Tecnica utilizzata per misurare il contenuto minerale osseo di tutto lo scheletro, o di determinati distretti corporei. • La metodica maggiormente usata è la densitometria a raggi X a doppia energia (DEXA) consente la valutazione della quatità di osso sia trabecolare, che corticale • La DEXA permette la misurazione del contenuto minerale osseo a livello del rachide lombare, del femore prossimale e dell’intero scheletro la densità ossea è espressa in g/cm2 • La densità ossea è espressa rispetto al picco di massa ossea rispetto al soggetto di controllo giovane adulto di 30 anni di età (T-score), che in funzione dei valori medi della popolazione della stessa età e sesso del paziente (Z-score) • Determina la massa ossea e il rischio di fratture

39. QUANDO FARE LA DENSITOMETRIA OSSEA • Donne in peri e postmenopausa che presentino fattori di rischio per fratture • Donne che presentino all’esame radiografico alterazioni indicative di osteoporosi • Donne che stiano per iniziare o che siano già in trattamento cronico con glucocorticoidi o con altri farmaci osteopenizzanti • Tutte le donne con iperparatiroidismo sintomatico o altre malattie od aspetti nutrizionali associati a riduzione di BMD e nelle quali l’evidenza di una ridotta BMD potrebbe indurre un aggiustamento terapeutico • Donne in trattamento con farmaci per l’osteoporosi per monitorare la risposta della BMD alla terapia • Donne di 40 anni od oltre che sono già andate incontro ad una frattura • Tutte le donne oltre i 65 anni di età

40. Valore di picco -1 SD -2 SD T score -3 SD g/cm3 -4 SD -5 SD Z score 50 anni Interpretazione dei risultati dell’esame DXA • I risultati dell’esame DXA vengono riportati come differenza in deviazioni standard (DS) fra la BMD del soggetto in esamee • BMD media di giovani adulti dello stesso sesso o picco di massa ossea (T-score) • BMD media di controlli appaiati per sesso ed età (Z-score)

41. Criteri per la Diagnosi della Massa Ossea (BMD) T-score: La deviazione standard della massa ossea del paziente (BMD), rispetto al valore del picco di massa ossea di un giovane adulto dello stesso sesso.

42. Esami Diagnostici Radiologici • L’esame radiografico dello scheletro mostra la diminuzione della massa ossea solo quando si ha una riduzione del 30% (ipertrasparenza dei corpi vertebrali, presenza di noduli di Schmorl, erniazione del disco) • Le microfratture non evidenziabili con l’esame radiologico sono evidenziabili con la scintigrafia ossea con bifosfonati marcati 99mTc

44. In particolare, l'analisi del calcio è una analisi di routine che il medico prescrive per avere sempre sotto controllo lo stato delle ossa. Durante la menopausa, che è una condizione in cui la donna si trova ad avere una alterazione naturale del suo stato ormonale perché non ha più il ciclo mestruale e questo porta ad un impoverimento delle ossa, oltre all'analisi del calcio, è generalmente prescritto dal medico anche l'esame della M.O.C. (Mineralometria Ossea Computerizzata). Questa è una indagine di radiologia in grado di fotografare con precisione lo stato di salute del tessuto osseo.

45. INDAGINI DI LABORATORIO Idrossiprolinuria 5-65 mg/die (deriva anche dal C1q, dal peptide PINP procollageno, cibi) Cross-link piridinolinici Piridinolina (PID) e la Desossipiridinolina (D – PID) Marcatori specifici del riassorbimento osseo PID 20-61 nmol/mmol di Creatinina, D-PID 4-21 nmol/mmol di Creatinina Telopeptide N terminale del collagene (NTX) porzione delle molecole del colagene contenente le piridinoline 8-95 e 12- 180 nmol/mmol di creatinina nelle donne in pre e post menopausa e 85 nmol/mmol nel maschio Test di Stimola con PTH è indicato nello pseudoipoparatiroidismo in cui l’AMPc urinario non aumenta come nel soggetto normale. Si usa il PTH ricombinante teriparatide (1.34) 3 UI/KG in 10 minuti livelli di AMPc > 100 pmol/mL

46. INDAGINI DI LABORATORIO PTHrP 0-1,5 pmol/L (ipercalcemia di sospetta origine neoplastica AMPc Urinario 1- 11,5 mmol/L (indicata nello pseudoipoparatiroidismo) Calcitonina < 20pg/mL donne < 28pg/mL uomini (sospetto carcinoma midollare tiroideo) Metaboliti della vitamina D 25 (OH) D 5-55 ng/mL (ridotto nelle sindromi da malassorbimento) 1-25 (OH)2 D 20-75 pg/mL (Rachitismo vit- D dipendente tipo II) Osteocalcina 3- 13 ng/mL (Osteoporosi, Osteomalacia, M. di Paget, Rachitismo) Fosfatasi Alcalina 3-100 U/L nella donna, 45-115 U/L nell’uomo (accelerato turn-over osseo)

47. TERAPIA • Farmaco Dose Somministrazione • ESTROGENI • 17 b Estradiolo 50-100mg/settimana x tre settimane Transdermica • Estrogeni Coniugati 0,625mg/die per 3 settimane Orale • MedrossiprogesteroneAc. 10mg/die dal 10° -21° giorno Orale • Raloxifene 60 mg/die Orale • Calcio 1-1,5 g/die Orale • Calcio+Colecalciferolo 1g+880 U/die Orale • Vitamina D • Calcifediolo 50-125 mg/die Orale • Calcitriolo 0,25-0,5 mg/die Orale • Teriparatide 20mg/die Sottocutanea • Calcitonina 100U/die Sottocutanea • Bifosfonati • Etidronato 400mg/die Orale • Clodronato 400mg/die Orale • Alendronato 10mg/die o 70mg/settimana Orale • Risedronato 5 mg/die 0 35 mg/settimana Orale • Nandrolone 50 mg/die ogni 3 settimane Intramuscolare • hrPTH

48. SIAMO TUTTI CANDIDATI? E’ POSSIBILE PREVENIRE L’OSTEOPOROSI?

49. PREVENZIONE • Attività Fisica aerobica praticata per 30 minuti, in particolare fra la pubertà e i 30 aa, • Assunzione ottimale di calcio nell’adolescenza • Nella gravidanza e nell’adolescenza 1.200 mg/die e nell’adulto 800 mg/die • Nelle donne in pre menopausa è ritenuto ottimale 1000 mg/die, e in quelle in post menopausa 1500 mg/die

50. Adeguati livelli di Calcio (mg) e Vitamina D (UI (mg)) Età (Anni) Calcio (mg) Vitamina D (UI (mg)) 4-8 800 200 (5) 9-18 1300 200 (5) 19-50 1000 200 (5) 51-65 1200 400 (10) > 65 1200 600-800 (15-20) • La quantità di sodio è importante nella patogenesi dell’osteoporosi. L’aumento dell’assunzione di sodio comporta un aumento della quantità di sodio escreto a livello renale • Un’assunzione eccessiva di proteine animali può aumentare il rischio di sviluppare osteoporosi per il carico di acidi di questa dieta • Eccesso d’assunzione di caffeina ↑ dell’assunzione dell’escrezione di calcio e ↓ dell’assorbimento di calcio a livello intestinale • Alcol