HEPATITE C Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH

1. HEPATITE CEpidémiologieHistoire naturelleTraitementCo-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille

2. Le virus • Hépatite C qualifiée initialement d’hépatite « non A non B » • mise en évidence en 1989 de l’agent étiologique, dénommé depuis virus de l’hépatite C • petit virus à ARN enveloppé • famille des Flaviviridae, du genre Hepacivirus • grande capacité du génome à muter. • variabilité génétique se traduisant au niveau des populations par une distribution en génotypes et sous-types . • 6 génotypes majeurs numérotés de 1 à 6 • plusieurs dizaines de sous-types désignés par les lettres a, b, c…

3. Le virus - flaviviridae Découvert en 1989 (Choo et coll.)

4. Hépatite C: problème de Santé Publique • 170 millions de personnes –soit 3 % de la population mondiale- sont porteurs d’anticorps du virus de l’hépatite C (OMS) • 3 à 4 millions de personnes sont infectées chaque année (OMS) • En 2001, les hépatopathies étaient responsables de plus de 1.4 millions de décès, parmi lesquels au moins 20 % étaient attribuables au VHC.

5. Prévalence variable • Prévalence globale des anticorps anti-VHC : • 1 à 2 % dans la plupart des pays industrialisés. • supérieure à 10 % dans certains pays d’Afrique Centrale et en Egypte

6. Distribution des génotypes • Génotypes 1, 2 et 3: tous les continents • rendent compte de la majorité des infections par le VHC en Europe et en Amérique du Nord. • Génotypes 4, 5 et 6 régions géographiques précises: • En Egypte, le génotype 4 est majoritaire, avec une prévalence variant de 70 à 90%

7. Distribution des génotypes • La répartition géographique des génotypes et sous-types peut fournir des indications concernant l’histoire épidémiologique du virus • La présence simultanée d’un type et de plusieurs sous-types viraux dans une zone géographique limitée témoigne d’une infection endémique ancienne, comme c’est le cas en Afrique centrale: nombreux sous-types (4b, 4c, 4e) décrits • la prédominance du sous-type 4a en Egypte suggère que la dissémination de l’infection par le VHC remonte à un passé récent.

8. Intérêt du génotype du VHC • La connaissance du génotype est indispensable pour • Le choix de la durée du traitement • La prédiction de la réponse au traitement • Ex: SVR génotype 1 : 40 à 50 % • SVR Génotype 2 et 3: environ 80 % • SVR Génotype 4: environ 60 % • Pas d’intérêt clinique à la détermination du sous-type (ex 1a, 1b…) • La sévérité de la maladie (fibrose) n’a pas de relation avec le génotype

9. Transfusions sanguines Injections: médicales, toxicomanie intraveineuse Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … Tatouages, acupuncture, body-piercing, rasage,… Mère-enfant Sexuelle Intrafamiliale Modes de contamination

10. Injecting Drug Use and HCV Transmission • Highly efficient • Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes • Rapidly acquired after initiation • 30% prevalence after 3 years • >50% after 5 years • Four times more common than HIV

11. Sexual Transmission of HCV • Occurs, but efficiency is low • Rare between long-term steady partners (1.5-3%) • MSM 3% (1-18% in selected STD clinic settings) – same as heterosexuals • Factors that facilitate transmission between partners unknown (e.g., viral titer) • Accounts for 15-20% of acute and chronic infections in the United States • Sex is a common behavior • Large chronic reservoir provides multiple opportunities for exposure to potentially infectious partners

12. Perinatal Transmission of HCV • Transmission only from women HCV-RNA positive at delivery • Average rate of infection 6% • Higher (17%) if woman co-infected with HIV • Role of viral titer unclear • No association with delivery method • Infected infants do well • Severe hepatitis is rare

13. Mother-to-Infant Transmission of HCV • Post-exposure prophylaxis not available • No need to avoid pregnancy or breastfeeding • Consider bottle feeding if nipples cracked/bleeding • No need to determine mode of delivery based on HCV infection status • Test infants born to HCV-positive women • Consider testing any children born since woman became infected

14. Household Transmission of HCV • Rare but not absent • Could occur through percutaneous/mucosal exposures to blood • Theoretically through sharing of contaminated personal articles (razors, toothbrushes) • Contaminated equipment used for home therapies • IV therapy • Injections

15. Modes de contamination prédominants différents selon les régions du monde… • Pays occidentaux • contamination par partage de seringues infectées : la voie de transmission la plus fréquente du virus de l’hépatite C • Pays en développement • injections d’ordre médical, pratiquées dans de mauvaises conditions d’hygiène, avec souvent une utilisation abusive de la voie parentérale

16. Histoire naturelle de l’infection • 4 à 8 semaines d’incubation • hépatite aiguë asymptomatique dans la majorité des cas. • taux d’éradication virale spontanée : 10 à 40 %. • infection chronique = persistance de l’ARN du VHC dans le sérum 6 mois après le début des symptômes. • persistance de l’infection virale => apparition des lésions d’hépatite chronique et développement d’une fibrose, pouvant aboutir à la cirrhose. • 80 % des porteurs chroniques => hépatite active avec élévation des transaminases, le plus souvent cliniquement asymptomatique • On estime que 20 % des hépatites chroniques actives=> cirrhose. • Stade cirrhose : complications responsables de la morbidité et de la mortalité de la maladie : • décompensation de la cirrhose (ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie digestive) . Incidence = 3 à 5 % par an • carcinome hépatocellulaire. Incidence = 1 à 4 % par an

17. Pas de symptômes Carcinome hépatocellulaire 1 à 4 %/an Infection par le VHC Infection chronique 50-85% Cirrhose 20% Ictère 20 à 30% INCUBATION PHASEAIGUË PHASECHRONIQUE 10 à 30 ans 1 à 2 mois 6 mois Histoire naturelle de l’infection

18. Facteurs associés à la progression de la fibrose • Age élevé à la contamination • Durée de l’infection • Sexe masculin • Alcool • Co-infection VIH ou VHB • BMI, diabète, stéatose • (tabac) • (schistosomiase) Photos: A. Richert, MD, Pittsburgh

19. Le VHC dans les pays industrialisés • Prévalence des anticorps anti-VHC dans le sérum: 0.5%-2% • Plus élevée dans le sud de l’Europe • En France: • 500 à 650 000 personnes infectées (1%) • Prévalence: • 1.1% en population générale (18-59 ans) • 1.0% chez les femmes ayant terminé une grossesse (Ile de France) • + élevée chez les hommes avant 40 ans, chez les femmes après 40 ans • 1837 décès liés au VHC en 1997 (cause initiale pour 630)

20. 60 % environ chez les toxicomanes IV • 25- 30 % chez les sujets infectés par le VIH 25 à 30 000 co-infections VHC-VIH • 25 % chez les détenus • L'incidence annuelle des nouvelles contaminations : 5 000 dont 70 % associées à la toxicomanie IV

21. Facteurs de risque en France • Transfusions avant 1991 • Toxicomanie intra-veineuse • Gestes médicaux invasifs • Exposition professionnelle • Inexpliquées: 10% • Transmission sexuelle existe (surtout homosexuelle) • Transmission mère -enfant 2 à 5 % (VIH+ : 15%)

22. Public Health Service Guidelinesfor Counseling Anti-HCV-Positive Persons Anti-HCV-positive persons should: • Be considered potentially infectious • Keep cuts and skin lesions covered • Be informed of the potential for sexual transmission • Be informed of the potential for perinatal transmission • no evidence to advise against pregnancy or breastfeeding Anti-HCV-positive persons should not: • Donate blood, organs, tissue, or semen • Share household articles (toothbrushes, razors)

23. Qui dépister ? (ANAES janvier 2001) • Transfusés • Greffés avant 1992 • Drogues IV même 1 fois (régulier si toxico actif) • Enfants de mère VHC+ • VIH+, hémodialysés • Partenaires sexuels et membres de l’entourage • Sujets incarcérés • Tatouage ou piercing, mésothérapie ou acupuncture • ALAT élevée • Soins en Asie, Moyen Orient, Afrique, Amérique sud • AES • Actes invasifs (endoscopie)

24. VHC en Egypte: un cas particulier • prévalence globale dans la population des anticorps anti-VHC varie de 10 à 20 % • zone rurale: • 10% chez les enfants • plus de 40% chez les adultes de plus de 40 ans. • zone urbaine au Caire et à Alexandrie • 5 % chez les enfants • 15% chez les adultes • Cinq à sept millions d’égyptiens seraient porteurs chroniques du virus

25. Origine de l’épidémie • attribuée au traitement de masse de la bilharziose dans les années 1960-1982 • 12 à 16 injections par voie IV de dérivés de l’antimoine, sur une sur 2 à 4 mois. • enfants de plus de 5 ans, dans les écoles • campagnes de traitement de masse dans les villages • introduction en 1982 en Egypte du praziquantel par voie orale => interruption de cette chaîne de transmission Une des plus grandes épidémies iatrogènes au monde !

26. Origine de l’épidémie : arguments (1) • Prévalence plus élevée du VHC dans les zones rurales • Plus élevée dans les zones de prévalence élevée de la bilharziose Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

27. Origine de l’épidémie : arguments (2) Prévalence du VHC par âge, zones urbaines et rurales, Egypte, 1995-6 • La distribution de la prévalence par classes d’age, avec une infection qui touche surtout les individus de plus de 35 ans correspondant à la population traitée lors de ces campagnes (« effet de cohorte ») Adapté de Frank et coll, Lancet, 2000, 355:887-891

28. Origine de l’épidémie : arguments (3) • L’homogénéité du type et sous-type viral, avec prédominance du génotype 4a, en faveur du caractère récent de l’épidémie relation entre les campagnes de traitement de la bilharziose dans les années 1960s-70s et la diffusion de l’épidémie du VHC en Egypte

29. Epidémiologie du VHC en Egypte • Modes de transmission actuels: • Transfusions sanguines (Abdel-Wahab, 1994; Waked, 1995) • Iatrogénique: injections, chirurgie, extractions dentaires, cathéters intra-veineux…(El-Sayed, 1997) • Toxicomanie (Bassily, 1995) • Transmission mère-enfant (Kumar,1997) • Circoncision (Mohamed MK, 1998)

30. Traitement de l’hépatite C chez le mono-infecté

31. Buts du traitement • Eradiquer le virus. • Limiter les lésions hépatiques. • Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

32. Critère d’efficacité du ttt • Plusieurs types de réponse au traitement antiviral • réponse biochimique (normalisation de l’activité des transaminases) • réponse histologique (diminution des scores histologiques) • réponse virologique • critère principal de jugement de l’efficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) • absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement • Une RVP est considérée comme un critère de guérison de l’infection chronique. • associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

33. Traitement: Historique • 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur • monothérapie pendant 12 mois • RVP 15 à 20 % • 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec l’interféron. • RVP 35 à 45 % • 2000: Peg-INF: • le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering-Plough) • le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). • l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est révélé deux fois plus efficace que l’INF standard • Actuellement recommandé : • association Peg-INF et ribavirine • RVP 50 à 60%

34. Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. D’après Poynard , Lancet 2003

35. Facteurs influençant la réponse au traitement • facteurs liés au virus • génotype viral 2 et 3 • SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 • SVR 40% génotype 1 • SVR 60 genotype 4 • virémie initiale basse • facteurs liés au patient • âge inférieur à 40 ans • sexe féminin • absence d’obésité • facteurs liés à la maladie • une valeur élevée des transaminases (> 3N) • absence de fibrose ou de cirrhose  Meilleure réponse au traitement

36. Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines Génotype 2 et 3 : 24 semaines MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

37. Qui traiter ? • Indications du ttt reposent sur: • Lésions histologiques • Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… • Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

38. Qui traiter ? • Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 • TTT CI si cirrhose décompensée • Femme avant procréation • Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC • Rechute ou non-réponse après monothérapie INF

39. Cas particuliers • Consommation chronique d’alcool • Diminution de l’efficacité, de la tolérance et de l’observance • Arrêt de l’alcool 6 mois avant début ttt

40. Cas particuliers • Patients toxicomanes : • Toxicomanes substitués : • Ne pas différer le traitement • Soutien psychologique et social • Toxicomanes actifs : au cas par cas • Patients avec des troubles psychiatriques : • IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression • Différer le traitement anti-VHC si dépression • En cas de troubles psychiatriques légers • Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

41. Bilan pré-thérapeutique • Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… • Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… • Bilan bio: BHC, NFS • Génotype viral (stratégie thérapeutique) • Charge virale initiale si G1 • PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

42. Comment traiter ? • PegIFN -2a (180 g/sem) + • ribavirine (800mg/j < 65 kg, 1000mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg > 85kg) • PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ • ribavirine

43. Durée du traitement ? • Génotype 1: 48 semaines • Faire ARN VHC quantitatif à S12 • Si diminution de 2 log ou CV=0 ->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est l’éradication virale • Sinon: forte pba d’échec viro! Poursuite si objectif= histologique • Génotype 2 et 3 : 24 semaines • Génotype 4: 48 semaines

44. Autres schémas thérapeutiques • Monothérapie PEG INF • Si CI ribavirine (thalassémie) • TTT d’entretien en cas de NR virologique • BUT= ralentissement de la fibrose • Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

45. Transplantation hépatique • HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France • Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC • Réinfection du greffon dans la majorité des cas • Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours d’évaluation

46. Mesures d’accompagnement • Alcool: abstention • Lutte contre l’obésité • Arrêt du tabac • Vaccin VHB

47. Surveillance du ttt: efficacité • Suivi biochimique: transaminases • Normalisation ou diminution • 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt • Suivi virologique: ARN VHC • A la fin du TTT • Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) • A S12 dans G1 (prédiction RVP)

48. Surveillance du ttt: tolérance • Effets secondaires INF • Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … • ttt syptomatique et poursuite du ttt • Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère • Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté • Dysthyroïdie: • TSH/ 3 mois • Hématologiques: neutropénie, thrombopénie • NFS x2 /mois, puis 1x/mois • Ttt symptomatique: GSF • INF contre-indiqué si grossesse !

49. Surveillance du ttt: tolérance • Effets secondaires ribavirine • Anémie hémolytique • Diminution de la posologie • TTT symptomatique: EPO • Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… • Contre-indiquée si grossesse ! • BHCG /mois • Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

50. Hépatite aigue C : traitement • Conférence de consensus 1-2 mars 2005 • - Traiter après M3 • - Peg IFN pour mono infectés • - + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC • - Durée du traitement ? 24 semaines?