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B Coudert Strasbourg mai 2013

CANCERS BRONCHIQUES NAPC CHIMIOTHERAPIE, THERAPIES CIBLEES combinaisons, séquences, traitements multicibles. B Coudert Strasbourg mai 2013. LIENS D’INTERETS. REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONS avec rémunération AMGEN, BOEHRINGER, LILLY, PFIZER, PIERRE FABRE, ROCHE, SANOFI AVENTIS,

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Presentation Transcript

  1. CANCERS BRONCHIQUES NAPCCHIMIOTHERAPIE, THERAPIES CIBLEEScombinaisons, séquences, traitements multicibles B Coudert Strasbourg mai 2013

  2. LIENS D’INTERETS REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONSavec rémunération AMGEN, BOEHRINGER, LILLY, PFIZER, PIERRE FABRE, ROCHE, SANOFI AVENTIS, REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONS, CONGRES sponsorisés GSK, LILLY, ROCHE, SANOFI AVENTIS,

  3. Evolution des histologies • Influence du type des cigarettes sur • La régression des épidermoïdes • La progression des adénocarcinomes

  4. Connaissance des anomalies biomoléculairesAdénocarcinomesRésultats du Lung Cancer Mutation Consortium 119 Pas de mutation AKT1 NRAS KRAS22 % MEK1 MET AMP HER2 • Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénocarcinomes de stade IV • Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients • Stade IV, tissus disponible, PS : 0-2 • Réseau de 14 institutions • Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des tumeurs (280/516) complètement testées PIK3CA EGFR17 % EML4-ALK7 % BRAF 2 % Double mutants3 % D’après Kris MG et al., abstr. CRA7506 actualisé

  5. Connaissance des anomalies biomoléculairesEpidermoïdes Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

  6. EGFR Immunohistochimie Expression de la protéine EGFR Hybridation in situ (FISH) Copies du gène EGFR

  7. EGFR Extraction ADN, PCR, séquençage Mutations NEJM 2004, 350, 21

  8. Etude IPASS • 87 centres dans 9 pays d’Asie, 1217 patients randomisés entre mars 2006 et octobre 2007 • Gefitinib vs Carboplatine Paclitaxel • Survie à 12 mois sans progression : 25% dans le bras gefitinib, 7% dans le bras chimio • Survie globale identique : 18,6 et 17,3 mois; 68 et 64% à 1 an, 39% de cross-over

  9. Cancers bronchiques non à petites cellules 102 EURTAC : étude randomisée comparant erlotinib à une chimiothérapie en première ligne de traitement (2)

  10. Etudes randomisées comparant inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR et chimiothérapie de première ligneTumeurs avec mutation activatrice de l’EGFRSupériorité du TKI en termes de SSP • Pas de bénéfice en survie • Beaucoup de cross over • Efficacité de la thérapie ciblée même en 2eme ligne

  11. 6,7 mois vas 4,7 mois, p<0001 2,2 mois vs 1,8 mois, p<0001

  12. En deuxième ligne métastatique, chez les patients résistants à une première ligne à base d’un doublet cisplatine, l’erlotinib se montre aussi efficace qu’une deuxième ligne de chimiothérapie

  13. Conclusions EGFR • Extrême sensibilité des tumeurs EGFR mutées (mutations activatrices) aux TKI de l’EGFR • Utilisation en première ligne métastatique, Gefitinib ou Erlotinib • Utilisation possible de l’Erlotinib • En maintenance pour les tumeurs stabilisées par la chimiothérapie • en 2eme ligne ou 3eme ligne pour les tumeurs non mutées EGFR • Réintroduction possible de l’erlotinib après 6 mois de wash-out • Echec des étude de concomitance (Gefitinib INTACT1 et INTAC2, Erlotinib TRIBUTE et TALENT) • Pas démonstration évidente pour les études séquentielles CT-TKI-CT-TKI……………….. • Phénomènes de résistance liés à l’émergence de mutations de résistance (TM790)

  14. EML4-ALK • EML4-ALK est une protéine issue d’une fusion anormale (chromosome 2p) • L’activité tyrosine kinase de la protéine EML4-ALK est constitutionnellement activée. • Se recherche par une FISH ALK (en routine dans beaucoup de laboratoire) • Fréquence : 4% des adénocarcinomes • Plus fréquent chez les hommes non fumeurs

  15. CRIZOTINIB (XALKORITM) Crizotinib dans la poche de liaison de l’ATP de ALK

  16. CRIZOTINIB (XALKORITM) • 16∙3 mois de suivi médian • 9∙7 mois de SSP • 9∙2 mois de SSP en 2eme ligne ou plus (n=125) • 18∙3 mois de SSP en première ligne (n=24) • Données préliminaires de survie • 6 mois : 87.9% (95% CI: 81.3–92.3) • 12 mois : 74.8% (95% CI: 66.4–81.5) 1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

  17. Crizotinib vs Pemetrexed ou Docetaxel Etude de la SSP 100 80 60 Probabilité de survie sans progression (%) 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Durée (mois) Effectif à risque Crizotinib Pemetrexed Docetaxel 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 aAs-treated population : 1 patient exclus dans le bras crizotinib qui n’a pas reçu de traitement et 3 patients dans le bras de CT ; b vs crizotinib

  18. Conclusions EML4-ALK • Protéine de fusion présente dans 5-7% des adénocarcinomes bronchiques • Plutôt non fumeurs, histologie bagues à chaton • Très bonne sensibilité des tumeurs EML4-ALK positives au CRIZOTINIB (XALKORKITM) • Phénomènes de résistance • Crizotinib potentiellement efficace • Protéine de fusion ROS1 • Tumeurs cMET positives

  19. cMET et cancers • Récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase • Le nombre de copies du gène MET est rare dans les KBNAPC et de mauvais pronostic • L’amplification de MET est un des mécanismes de résistance aux TKI de l’EGFR pour les tumeurs EGFR mutées • 2 molécules en développement avancé • Tivantinib (ex ARQ 197) inhibiteur de MET par stabilisation du récepteur dans sa forme inactive • Met MAB, anticorps monoclonal anti MET

  20. MET signaling pathways L Trusolino, A Berlotti, PM Comoglio. Nature reviews Molecular Cell biology, Volume 11, December 2010 837

  21. Marquage MET par IHC

  22. Étude randomisée de phase II OA M4558g comparant erlotinib et MetMAb à erlotinib et placebo D’après Spigel DR et al., abstr. O19.3 actualisé

  23. KRAS mutés

  24. KBNAPC KRAS mutés • Mutations de KRAS 25% des KBNAPC • Multiples mutations possibles avec des effets variés • Autoactivation des voies de signalisation • Du fait de la haute affinité de RAS pour les nucléotides, son inhibition directe est difficile • Inhibition des éléments des voies de signalisation sous jacentes

  25. Bevacizumab, anti VEGF

  26. Bevacizumab, anticorps se liant au VEGF • Pas de critère de sensibilité ou de résistance à la stratégie anti-VEGF • Elimination des épidermoïdes du fait des risques d’hémoptysies

  27. Méta analyse du bevacizumab dans les cancers bronchiques NAPC Lima PLOS 1 2011

  28. Avenir Pas de mutation AKT1 NRAS KRAS22 % MEK1 MET AMP HER2 • Anti HER2 • Trastuzumab • Lapatinib • Afatinib • BIBW2990 • PI3K inhibiteurs • BKM 120 • BRAF inhibiteur • Vemurafenib • FGFR inhibiteur • BIBF1120 (vargatef) PIK3CA EGFR17 % EML4-ALK7 % BRAF 2 % Double mutants3 % Accessibilité et cout des drogues ?

  29. Avenir • Détermination des anomalies biomoléculaires • Hiérarchisation du fait de leur caractère exclusif ? • Par exemple si KRAS+ • Par exemple si EGFR+ • Nouvelles techniques de séquençage haut débit • OK pour les mutations • Quid pour les protéines de fusion ? • Déterminations multiples au fil de l’évolution de la maladie ?

  30. Conclusions • Le cancer bronchique change sous l’influence des formes du tabagisme, de l’environnement, du dépistage. • Son démembrement biomoléculaire est en cours avec des explorations systématiques (KRAS, EGFR, EML4-ALK, et bientôt ROS1, cMET, RAF, FGFR, PTEN, PI3K…) • L’effort des bio pathologistes est immense • Les traitements ciblés des cancers bronchiques est un phénomène nouveau, irréversible et porteur d’espoir dans une pathologie encore dramatique

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