Syndrome m tabolique

1. Syndrome m�tabolique Al Pariente & Oliver Nouel Atelier FMC HGE 27 Mars 2010 La bedaine du briochain S� ils n� ont pas de pain, qu� ils mangent de la brioche Marie AntoinetteLa bedaine du briochain S� ils n� ont pas de pain, qu� ils mangent de la brioche Marie Antoinette

2. Pourquoi les HGE doivent-ils s� int�resser au SM? Le foie du SM est la plus fr�quente des causes d���l�vation des transaminases L���l�vation chronique des transaminases est une cause fr�quente de consultation Le Foie m�tabolique peut �tre grave pour le foie Le SM cause diab�te, cancer et mort CV La surcharge pond�rale (ou le SM) est une cause majeure de co-morbidit� des maladies h�patiques Le foie gras des malades stimule le cerveau de l� HGE

3. CYTOL 2000

4. SM : D�finition consensuelle

5. Fr�quence des maladies du foie (F) Surcharge pond�rale:6 500 000 Consommation exag�r�e d��alcool :5 000 000 VHC :600 000 porteurs VHB:300 000 porteurs HFE-1:300 000 homozygotes Les risques d��associations sont + que majeures Et on ne compte que les adultes...

7. Faut-il �tre gros pour avoir un SM ? OUI NON

8. Pr�valence du SM en fonction du poids

9. Epid�miologie de l��Ob�sit� en France 32% surpoids (BMI>25) 14% ob�ses (BMI>30) + 6% par an depuis 12 ans 6.500.000 ob�ses Tdt : + 4,7 cm en 12 ans

11. �volution r�gionale de l� ob�sit�

12. Le tour de taille des fran�ais

13. On devient ob�se de + en + t�t

14. Rappel L� IMC n��intervient pas dans la d�finition du SM ! On peut avoir un syndrome m�tabolique sans �tre ��gros�� 5% des cas

16. Observation

17. Observation Briochain 57 ans Bureaucrate Asth�nie mod�r�e Alcool 10 � 20 g/j Simvastatine 10 mg/j Aldalix�1 cp/j 84 kg / 1m73 TA 140/80 mmHg TdT 95 cm Examen clinique Nal Hb 14,8 g/dL, VGM 94 fL TP 97% Bili 12 �M AST 42 (40) ALT 57 (40) GGT 125 (50) Cr�at 82 �M Gly 6,2 mM (1,11 g/L) Cholest 2,0 g/L, TG 1,9 g/L HDL 0,40 g/L, LDL 1,20 g/L La bedaine du briochainLa bedaine du briochain

23. SM : D�finition consensuelle

24. Ce briochain a bien un SM Quid du foie ?

25. Le Foie du briochain Hb 14,8 g/dL, VGM 94 fL 9320 GB/�L, 76% PN Plaq 140000/�L TP 84% Bili 12 �M AST 42 (40) ALT 57 (40) GGT 125 (50) Echographie Foie brillant non dysmorphique Pas d� HTP Biologie Alb 39 g/L ?G 13 g/L IgG 11 g/L,IgA 3,8 g/L, IgM 1,1 g/L Fer 24 �M, Sat Tsf 0,46 Ferritine 742 ng/mL S�rologies VHB VHC n�gatives

26. Quel est votre diagnostic ? St�atose h�patique St�atopathie non alcoolique St�atoh�patite non alcoolique St�atopathie m�tabolique L�sions h�patiques de l� insulinor�sistance

27. C� �tait bien un foie gras en brioche !

28. Vous avez le foie gras-Ah bon, alors c� est pas grand-chose, docteur ?-Qui sait ?

31. C� est la fibrose qui pr�dit les malheurs h�patiques Une �quipe su�doise a saisi l� opportunit� de l� existence d� une cohorte mi-r�trospective, mi-prospective, de 256 malades cons�cutifs ayant eu une biopsie h�patique entre 1980 et 1984 pour augmentation inexpliqu�e des transaminases �voluant depuis plus de 6 mois. Les biopsies ont �t� revues (et class�es selon Kleiner et Brunt), les dossiers analys�s, et les d�c�s et leurs causes �ventuelles ont �t� � partir du registre de mortalit� national su�dois (exhaustivit�: 100%), et la mortalit� compar�e en utilisant le rapport standardis� de mortalit� (SMR) , rapport des d�c�s observ�s aux d�c�s ��attendus�� sur la base des taux de mortalit� de la population g�n�rale. Parmi ces malades, 118 avaient une st�atopathie m�tabolique (SM) (sans ��surconsommation d� alcool), dont 67 st�atoses pures (�ge moyen 45 ans) et 51 st�atoh�patites (�ge moyen 49 ans). La dur�e de suivi m�diane �tait de 24 ans, la moyenne de 21?7,7 ans. L� ensemble des malades atteints de SM avaient une surmortalit� [SMR] � 1,7 (IC95%�: 1,24-2,55), mais la surmortalit� ne concernait que les malades atteints de st�atoh�patite (SMR 1,9, IC95%�:1,19-2,76) et non de st�atose pure (SMR 1,6, IC95%�:0,98-2,32), surtout si on enlevait du groupe des st�atoses non inflammatoires les 4 malades de ce groupe ayant une cirrhose (SMR 1,3, IC 95%�:0,80-2,07). Si, pour l� ensemble du groupe, on enlevait les malades ayant une fibrose initiale > F2, le SMR restait significativement augment� en cas de st�atoh�patite (1,7, IC95%�:1,0-2,74). Les causes des 47 d�c�s observ�s �taient cardiovasculaires (30%), n�oplasiques extra h�patiques (28%), h�patiques (19%), sans grosse diff�rence entre st�atose et st�atoh�patite. En revanche, � partir des tableaux on peut recalculer les causes de mortalit� en fonction du stade de fibrose initial�: quand le score initial �tait ? F2 (99 malades, 28 d�c�s), 11 d�c�s �taient cardiovasculaires, 9 par cancer extrah�patique, 3 par diab�te, 1 par carcinome h�patocellulaire, 0 par cirrhose. A l� inverse, en cas de fibrose initiale >F2 (18 malades, 15 d�c�s) il y avait 3 d�c�s par cirrhose, 4 par carcinome h�patocellulaire, 4 cardiovasculaires, 3 par cancer extrah�patiques. Une �quipe su�doise a saisi l� opportunit� de l� existence d� une cohorte mi-r�trospective, mi-prospective, de 256 malades cons�cutifs ayant eu une biopsie h�patique entre 1980 et 1984 pour augmentation inexpliqu�e des transaminases �voluant depuis plus de 6 mois. Les biopsies ont �t� revues (et class�es selon Kleiner et Brunt), les dossiers analys�s, et les d�c�s et leurs causes �ventuelles ont �t� � partir du registre de mortalit� national su�dois (exhaustivit�: 100%), et la mortalit� compar�e en utilisant le rapport standardis� de mortalit� (SMR) , rapport des d�c�s observ�s aux d�c�s ��attendus�� sur la base des taux de mortalit� de la population g�n�rale. Parmi ces malades, 118 avaient une st�atopathie m�tabolique (SM) (sans ��surconsommation d� alcool), dont 67 st�atoses pures (�ge moyen 45 ans) et 51 st�atoh�patites (�ge moyen 49 ans). La dur�e de suivi m�diane �tait de 24 ans, la moyenne de 21?7,7 ans. L� ensemble des malades atteints de SM avaient une surmortalit� [SMR] � 1,7 (IC95%�: 1,24-2,55), mais la surmortalit� ne concernait que les malades atteints de st�atoh�patite (SMR 1,9, IC95%�:1,19-2,76) et non de st�atose pure (SMR 1,6, IC95%�:0,98-2,32), surtout si on enlevait du groupe des st�atoses non inflammatoires les 4 malades de ce groupe ayant une cirrhose (SMR 1,3, IC 95%�:0,80-2,07). Si, pour l� ensemble du groupe, on enlevait les malades ayant une fibrose initiale > F2, le SMR restait significativement augment� en cas de st�atoh�patite (1,7, IC95%�:1,0-2,74). Les causes des 47 d�c�s observ�s �taient cardiovasculaires (30%), n�oplasiques extra h�patiques (28%), h�patiques (19%), sans grosse diff�rence entre st�atose et st�atoh�patite. En revanche, � partir des tableaux on peut recalculer les causes de mortalit� en fonction du stade de fibrose initial�: quand le score initial �tait ? F2 (99 malades, 28 d�c�s), 11 d�c�s �taient cardiovasculaires, 9 par cancer extrah�patique, 3 par diab�te, 1 par carcinome h�patocellulaire, 0 par cirrhose. A l� inverse, en cas de fibrose initiale >F2 (18 malades, 15 d�c�s) il y avait 3 d�c�s par cirrhose, 4 par carcinome h�patocellulaire, 4 cardiovasculaires, 3 par cancer extrah�patiques.

32. Facteurs associ�s � la SH et/ou � la fibrose Ob�sit� �ge Sexe f�minin Diab�te de type II HTA Syndrome m�tabolique Insulinor�sistance AST/ALT TP Plaquettes IgA Matrice conjonctive : Ac Hyaluronique etc..

33. Si j� ai bien compris, je risque moins pour mon c�ur si mon foie n� est pas fibreux. C� est �a Mais comment peut-on le savoir ? Faudra-t-il me faire une biopsie du foie, comme chez vos su�dois ?

34. Biopsie h�patique et FGNA St�atose 0 � 4 Inflammation lobulaire 0 � 3 Ballonisation 0 � 2 Fibrose 0 � 4 L�sions irr�guli�rement r�parties dans le foie Un gold standard pas en platineUn gold standard pas en platine

35. Score BARD BMI > 28 kg/m2 1 point AST/ALT > 0,8 2 points Diab�te 1 point Score BARD anormal si > 1 Valeur diagnostique pour F3 F4 VPN 92% RR pour fibrose s�v�re : 17

36. Fibrotest� a2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,92/0,81 /F3-F4 Seuil 0,30: VPN 98% Se 92% Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97% 33% � ind�termin�s � Pr�diction de la fibrose F3-F4 MayoTest d� Angulo Age, hyperglyc�mie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT AUC 0,88/0,82 Seuil -1,455 :VPN 93/88% Seuil 0,676: VPP 90/82% 25% � ind�termin�s �

37. Fibrotest� a2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,86/0,75 pour F2-F3-F4 AUC 0,92/0,81 pour F3-F4 F2-3-4 F 3-4 Seuil 0,30: VPN 90% (Se 77%) 98% (Se 92%) Seuil 0,70: VPP 73% (Sp 98%) 60% (Sp 97%) 33% de malades � ind�termin�s �

40. Fibroscan : un bon test pour exclure une fibrose s�v�re 10% de cirrhoses, 51 ans, francochinois Le F scan fait mieux que le score BARD10% de cirrhoses, 51 ans, francochinois Le F scan fait mieux que le score BARD

42. Observ ation (suite) Score BARD 1 IMC 28 AST/ALT 0,73 Glyc�mie : 1,16 g/L Fibrotest : F 0,55 Alors, docteur, est-il fibreux ou non ? ? On est dans la zone grise; le malade est au moins un peu fibreux (age, plaquette, Biopsie si on est acad�mique. Utilit� r�elle de la biopsieOn est dans la zone grise; le malade est au moins un peu fibreux (age, plaquette, Biopsie si on est acad�mique. Utilit� r�elle de la biopsie

43. Zone grise Que proposez-vous ? Une biopsie h�patique Un Fibroscan Une endoscopie haute Une surveillance �chographique Rien Quel est l� utilit� de la biopsie ? Rechercher une cirrhose ? Les autres informations ne vont pas changer la prise en charge th�rapeutiqueQuel est l� utilit� de la biopsie ? Rechercher une cirrhose ? Les autres informations ne vont pas changer la prise en charge th�rapeutique

44. Et le risque de cancer ?

45. Exemple/H /40 ans 1988---->St�atose majeure +Surcharge en Fer 1995--->baisse des plaquettes 1998--->Varices oesophagiennes 2003--->cholecystectomie houleuse (ascite�) 2005--->Ascite 2007--->ISLA/encephalopathie 2008--->TH 2008--->DC et CHC sur l��explant

46. Et le risque de cancer du foie ? RR x 2 � 4.5 en cas d� ob�sit� RR x 1,3 � 4,9 en cas de diab�te Candidats Insuline IGF1 Acides gras libres Peroxydation lipidique Radicaux libres

47. CHC avec SM : une maladie diff�rente ?

48. Cancers et ob�sit� (hommes)

49. Quel d�pistage pour le CHC ? Cirrhose Sans cirrhose ? Sur l� �ge ?

50. -J� aurai peut �tre un cancer du foie, mais pas tout de suite si j� ai bien compris. -mais tout � l� heure, vous m� avez dit aussi que vos su�dois avaient aussi plus d� infarctus ? Beaucoup ?

52. Risque cardiovasculaire

53. Risque coronaire et SM

55. En pratique Consultation de cardiologie Rediscuter le traitement de l� HTA

57. Lutter contre l� inactivit�

59. Quel type de r�gime

62. Et l� alcool, docteur ?

65. Non alcoolique ? 1076 consultants centre de sant� SS St�atose (St�atotest�) 37% Consommation d�clar�e d� alcool 21% Transferrine CD < 1,6% 31% Fibrotest > 0,48 6,5% Attribution de la cause de la fibrose � l� alcool Par l� interrogatoire 5 % Par la CDT 16 % L� interrog sous estime la consomm d� alcool, L� interrog sous estime la consomm d� alcool,

66. -Je peux quand m�me boire un caf� ?-Et m�me plusieurs !

68. Des m�dicaments ?

70. Dyslipid�mie

72. Traitement du diab�te de type 2

74. Et ma ferritine ?

75. Le Foie du briochain Hb 14,8 g/dL, VGM 94 fL 9320 GB/�L, 76% PN Plaq 140000/�L TP 84% Bili 12 �M AST 42 (40) ALT 57 (40) GGT 125 (50) Echographie Foie brillant non dysmorphique Pas d� HTP Biologie Alb 39 g/L ?G 13 g/L IgG 11 g/L,IgA 3,8 g/L, IgM 1,1 g/L Fer 24 �M, Sat Tsf 0,46 Ferritine 742 ng/mL S�rologies VHB VHC n�gatives

76. Ferritine et SM Il n� a pas d� h�mochromatose Il n� a pas de surcharge en fer L� hyperferritin�mie est associ�e � une fibrose plus s�v�re L� hyperferritin�mie est associ�e au syndrome m�tabolique L� hyperferritin�mie favorise le cancer Marqueur de nafld dans l� ob�sit�Marqueur de nafld dans l� ob�sit�

77. Ferritin�mie et SM Hyperferritin�mie 20% Surcharge h�patique en fer 10% Pr�c�de le DT2

78. Faut-il saigner, faut-il en rire ? Le r�gime restrictif diminue la ferritin�mie Peu de saign�es sont n�cessaires Les saign�es am�liorent la sensibilit� � l� insuline Les saign�es am�liorent les transaminases Les saign�es am�liorent le LDLc M�me si les stocks de fer ne sont pas augment�s Diminution du stress oxydatif d�pendant du fer ?M�me si les stocks de fer ne sont pas augment�s Diminution du stress oxydatif d�pendant du fer ?

79. Les nouveaux outils de l� h�patogastro

81. Travaux pratiques

82. Hyperferritin�mie/Saign�es? POUR Le fer favorise le cancer* La surcharge en FER aggrave l��intol�rance au glucose** L��hyperferritin�mie serait un surfacteur de risque CV (litt�rature contradictoire) Contre Pourquoi? Il n��y a pas ou peu de surcharge en fer Ambiguit� quant � une H�mochromatose

84. Hyperferritin�mieA qui faire une recherche de C282Y?* A toutes les hyperferritin�mies? Si Coeff de saturation �lev� Ne faire que C282Y (seule prise en charge)

85. Hyperferritin�mieA qui faire une IRM? Pas de recommandations Intuitivement Ferritine>500????? Mais si on a d�cid� de faire des saign�es la question de la pertinence de l��IRM peut se poser

86. En pratique�.. Essayer de faire baisser la ferritine par les m�thodes ��naturelles��(arr�t de l��alcool ,prise en charge du SM) Le plus souvent ,�a ne marche pas* Saigner jusqu��a une ferritine a 100 Traitement d��entretien?

87. R�gime et exercice physique Efficacit� chez ceux qui perdent du poids ? insulinor�sistance ? syndrome m�tabolique ? transaminases ? st�atose SH ? Fibrose ? Pas d� essai randomis� convenable

88. La graisse visc�rale fond la premi�re

92. Dyslipid�mie

94. Et ma ferritine ?

95. NAFLD fat score et Liver Fat Equation Syndrome m�tabolique Diab�te de type 2 Insulin�mie � jeun ASAT � jeun ASAT/ALAT Fat Score = -2.89 + 1.18 x MS (oui=1,non=0) + 0.45 x DT2 (oui=2,non=0) + 0.15 x insulin�mie (mU/L) + 0.04 x ASAT = 0.94 x ASAT/ALAT AUROC 0.86 (IC 95% 0.80-0.92 Seuil = 0.640 : Se 84%, Sp 69% Seuil = -1.413 : Se95%, Sp 56% Seuil = 1.257 : Se 59%, Sp 94%

96. Validation �quation LFE Kotronen et CK18 Feldstein par Musso 45 nafld non diab�tiques et 85 contr�les LFE correl avec steatose histo (r 0.66) AUROC LFE pour pr�diction NAFLD 0.86 (IC95%: 0.82-0.91) Cut off (originel) 0.640 : Se0.93,Sp0.80, likelihood ratio positive 4.63,negative0.09 AUROC de CK18 pour Nash 0.83 (IC95%: 0.80-0.90),. Cut Off originel 246 UI/L : Se 0.78, Sp 0.88, PLR 6.65, NLR .25

97. NASH et risque CV Les malades atteints de NASH sont plus IR et ont des concentrations plasmatiques plus �lev�es de CRP,Fibrinog�ne, et PAI-1 (activit�) que des patients en surpoids sans st�atose h�patique ayant une adiposit� visc�rale comparable. L� existence d� une NASH et l� adiposit� visc�rale sont les plus puissants pr�dicteurs ind�pendants de la concentration de ces marqueurs

98. Traiter le foie�. H�patoprotecteurs:AUDC Antifibrosants: Agir contre l��insulinor�sistance/metformine et Glitazones(Qs)

104. Surveiller M�me si le malade n��a pas une fibrose s�v�re Puisque malheureusement on n��a pas beaucoup de chance de supprimer la cause Et donc de retrouver le malade avec une cirrhose ou un CHC beaucoup plus tard*

105. Exemple/H /40 ans 1988---->St�atose majeure +Surcharge en Fer 1995--->baisse des plaquettes 1998--->Varices oesophagiennes 2003--->cholecystectomie houleuse (ascite�) 2005--->Ascite 2007--->ISLA/encephalopathie 2008--->TH 2008--->DC et CHC sur l��explant

106. TAKE-HOME MESSAGES D�pister le SM Evaluer la st�atose et D�pister la fibrose Promouvoir la prise en charge de chaque �l�ment du SM Prendre en charge les co-facteurs(alcool, Fer�) adresser au cardiologue ----->replacer l��HGE au centre de la prise en charge ----->surveiller le foie

107. SM : D�finition consensuelle