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UNIVERSITE PARIS VII FACULTE DE MEDECINE SAINT-LOUIS LARIBOISIERE

UNIVERSITE PARIS VII FACULTE DE MEDECINE SAINT-LOUIS LARIBOISIERE. DIU DE FORMATION DES INVESTIGATEURS AUX ESSAIS CLINIQUES EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ L ’ENFANT 12 janvier 2006 Professeur Gérard PONS Groupe Hospitalier Cochin - Saint-Vincent de Paul Université René Descartes.

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Presentation Transcript

  1. UNIVERSITE PARIS VII FACULTE DE MEDECINE SAINT-LOUIS LARIBOISIERE DIU DE FORMATION DES INVESTIGATEURS AUX ESSAIS CLINIQUES EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ L ’ENFANT12 janvier 2006Professeur Gérard PONSGroupe Hospitalier Cochin - Saint-Vincent de PaulUniversité René Descartes

  2. ETAT DES LIEUXMEDICAMENTS CHEZ L’ENFANT I) INSUFFISANCE D’EVALUATION DES MEDICAMENTS A CET AGE : - PHARMACOCINETIQUE (études pharmacocinét.) - EFFICACITE (essais cliniques) - TOLERANCE (essais cliniques et études épidémiologiques)  RCP (Vidal):- « contre-indication chez l’enfant » - « réservé à l’adulte » II) FORMES GALENIQUES INADAPTEES A L’ENFANT

  3. ETAT DES LIEUXMEDICAMENTS CHEZ L’ENFANT CONSEQUENCES I) PRIVER LES ENFANTS DES PROGRES THERAPEUTIQUES DISPONIBLES POUR LES ADULTES OU II) FAIRE DES PRESCRIPTIONS HORS AMM

  4. ETAT DES LIEUXMEDICAMENTS CHEZ L’ENFANT CONSEQUENCES I) GRAND NOMBRE DE PRESCRIPTIONS HORS AMM - risques d’effets indésirables - responsabilité juridique du prescripteur II) DECONDITIONNEMENT DES FORMES GALENIQUES « ADULTES » - imprecision dans la dose administrée - perte du caractère à libération prolongée

  5. PARTICULARITES DES ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT I) POURQUOI FAIRE DES ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT ? II) QUELLES PARTICULARITES DU DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS CHEZ L ’ENFANT ?

  6. POURQUOI FAIRE DES ESSAIS CLINIQUES CHEZ L ’ENFANT ?

  7. POURQUOI FAIRE DES ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT ? PARCE QUE L’ENFANT EST DIFFERENT DE L’ADULTE 1/ Le devenir des médicaments dans l’organisme de l’enfant est différent de celui dans l’organisme de l’adulte. 2/ L’effet des médicaments est différent chez l’enfant et chez l’adulte - L’effet souhaité peut-être d’une intensité différente de celui obtenu chez l’adulte. - Les médicaments peuvent provoquer des effets indésirables qu’on n’observe que chez l’enfant parce que son organisme est en croissance.

  8. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I - PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES / VOIES D ’ADMINISTRATION I-1 RESORPTION - ABSORPTION INTESTINALE * RALENTIE / DIMINUÉE (?) CHEZ LES NOUVEAU-NÉS * FORMES GALÉNIQUES : . PAS DE DÉCONDITIONNEMENT ; SINON : * IMPRÉCISION DE LA DOSE * PERTE DU CARACTÈRE A LIBÉRATION RETARDÉE . AVANT 6 ANS, PAS DE COMPRIMÉS, GÉLULES, CAPSULES MOLLES  F. LIQUIDES (SUSPENSIONS, SOLUTIONS, GOUTTES)  F. SOLIDES (POUDRES, MICROGRANULES)

  9. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I - PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES / VOIES D ’ADMINISTRATION I-1 RESORPTION - IV: * F. GALÉNIQUES : CONCENTRATIONS INADAPTÉES DILUTIONS PETITS VOLUMES (DISPOSITIFS DE PERFUSION, VOLUME MORT) - VOIE RECTALE * SOLUTION > SUPPOSITOIRES (DIAZEPAM – CRISES CONVULSIVES)

  10. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES / VOIES D ’ADMINISTRATION I-1 RESORPTION - IV : * F. GALÉNIQUES : CONCENTRATIONS INADAPTÉES DILUTIONS PETITS VOLUMES (DISPOSITIFS DE PERFUSION, VOLUME MORT) - VOIE RECTALE * SOLUTION > SUPPOSITOIRES (DIAZEPAM – CRISES CONVULSIVES) - IM : ABSORPTION IRREGULIÈRE, DOULEUR, RÉTRACTIONS MUSCULAIRES - VOIE INHALÉE : CHAMBRE D’INHALATION VERSUS AÉROSOL DOSEUR (>8 ANS) - RESORPTION CUTANÉEAUGMENTÉE ET EFFETS INDÉSIRABLES SYSTÉMIQUES * RAPPORT SURFACE CUTANÉE / POIDS AUGMENTÉ * HYDRATATION DE LA COUCHE CORNÉE AUGMENTÉE (COUCHES)

  11. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-2 DISTRIBUTION - EAU EXTRACELLULAIRE AUGMENTEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE - CONTENU EN GRAISSES AUGMENTE : CHEZ LE NOURRISSON

  12. Nouveau-né 1 an 4 ans Puberté Adulte Eau totale 75% 60% --- --- 60% (prématuré : 85%) Eau extracellulaire 45% 25% --- 15-20% 20% Eau intracellulaire 30-33% --- --- --- 40% Graisses à terme : 15% 25% 10% 18% --- prématuré : 1%

  13. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-2 DISTRIBUTION - EAU EXTRACELLULAIRE AUGMENTEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE - CONTENU EN GRAISSES AUGMENTE : CHEZ LE NOURRISSON - LIAISON AUX PROTEINES DIMINUEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE * ALBUMINE : ACIDES FAIBLES – BILIRUBINE

  14. INFLUENCE DE L ’AGE SUR LA FRACTION NON LIEE DU FUROSEMIDE

  15. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-2 DISTRIBUTION - EAU EXTRACELLULAIRE AUGMENTEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE - CONTENU EN GRAISSES AUGMENTE : CHEZ LE NOURRISSON - LIAISON AUX PROTEINES DIMINUEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE * ALBUMINE : ACIDES FAIBLES – BILIRUBINE * 1-GLYCOPROTEINES : BASES FAIBLES

  16. INFLUENCE DE L ’AGE SUR LA FRACTION NON LIEE DU CLONAZEPAM

  17. INFLUENCE DE L ’AGE SUR LA FRACTION NON LIEE DU CLONAZEPAM

  18. PARTICULARITES DE LAPHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-2 DISTRIBUTION - EAU EXTRACELLULAIRE AUGMENTEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE - CONTENU EN GRAISSES AUGMENTE CHEZ LE NOURRISSON - LIAISON AUX PROTEINES DIMINUEE : PREMIERE ANNEE DE LA VIE * ALBUMINE : ACIDES FAIBLES – BILIRUBINE * 1-GLYCOPROTEINES : BASES FAIBLES  AUGMENTATION DES VOLUMES DE DISTRIBUTION

  19. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME: VOIES METABOLIQUES . MATURATION DES ENZYMES PHASE I : CYP3A, CYP2C, CYP2D, CYP1A PHASE II : GLYCUROCONJUGAISON I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS :

  20. Ontogénèse du CYP3A CYP3A4(6 OH Testosterone) CYP3A7(16 OH DHEA) <30w >30w <24h 1-7d 8-28d 1-3m 3-12m >1y adults Lacroix et al, 1997

  21. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME : VOIES METABOLIQUES I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS : . CONSEQUENCES SUR LES CAPACITES D’ELIMINATION - A LA NAISSANCE * LA PLUPART DES VOIES DU METABOLISME SONT IMMATURES - DEMETHYLATION (CAFEINE) - GLYCUROCONJUGAISON (PARACETAMOL) * CERTAINES VOIES SONT MATURES - SULFOCONJUGAISON (PARACETAMOL)

  22. METABOLISME DE LA CAFEINE

  23. INFLUENCE DE L ’AGE SUR LA DEMI-VIE DE LA CAFEINE

  24. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME: VOIES METABOLIQUES I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS : . CONSEQUENCES SUR LES CAPACITES D’ELIMINATION - A LA NAISSANCE * LA PLUPART DES VOIES DU METABOLISME SONT IMMATURES * CERTAINES VOIES SONT MATURES - AU COURS DE LA CROISSANCE * DEMETHYLATION DE LA CAFEINE : 4ème MOIS

  25. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME: VOIES METABOLIQUES I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS : . CONSEQUENCES SUR LES CAPACITES D’ELIMINATION - A LA NAISSANCE * LA PLUPART DES VOIES DU METABOLISME SONT IMMATURES * CERTAINES VOIES SONT MATURES - AU COURS DE LA CROISSANCE * DEMETHYLATION DE LA CAFEINE : 4ème MOIS * ACETYLATION DE LA CAFEINE : 2ème ANNEE

  26. METABOLISME DE LA CAFEINE

  27. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME : VOIES METABOLIQUES I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS : . CONSEQUENCES SUR LES CAPACITES D’ELIMINATION - A LA NAISSANCE * LA PLUPART DES VOIES DU METABOLISME SONT IMMATURES * CERTAINES VOIES SONT MATURES - AU COURS DE LA CROISSANCE * DEMETHYLATION DE LA CAFEINE : 4ème MOIS * ACETYLATION DE LA CAFEINE : 2ème ANNEE DE L’ISONIAZIDE : 4ème ANNEE

  28. ISONIAZIDE ACETYLATION 40 30 Ratio of cumulative frequencies for fast and intermediate acetylators 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Age (months) RATIO OF CUMULATIVE FREQUENCIES FOR FAST AND INTERMEDIATE ACETYLATORS AS A FUNCTION OF AGE Pariente-Khayat A. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 62, 377-83

  29. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME: VOIES METABOLIQUES I-3-1- PROFILS DE MATURATION DIFFERENTS : . CONSEQUENCES SUR LES CAPACITES D’ELIMINATION - A LA NAISSANCE * LA PLUPART DES VOIES DU METABOLISME SONT IMMATURES * CERTAINES VOIES SONT MATURES - AU COURS DE LA CROISSANCE * DEMETHYLATION DE LA CAFEINE : 4ème MOIS * ACETYLATION DE LA CAFEINE : 2ème ANNEE DE L’ISONIAZIDE : 4ème ANNEE * GLYCURO CONJ. PARACETAMOL : GRAND ENFANT

  30. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-3 METABOLISME : VOIES METABOLIQUES I-3-2- ELIMINATION CHEZ LE NOURRISSON/ENFANT > ADULTE THEOPHYLLINE, DIAZEPAM, PHENYTOINE, CARBAMAZEPINE CICLOSPORINE, DIGOXINE, MIDAZOLAM, LAMIVUDINE

  31. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-4- EXCRETION RENALE - FILTRATION GLOMERULAIRE : AMINOSIDES

  32. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-4- EXCRETION RENALE - FILTRATION GLOMERULAIRE : AMINOSIDES - SECRETION TUBULAIRE : PENICILLINES, FUROSEMIDE

  33. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT I -MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES AU COURS DE LA MATURATION I-4 MODIFICATIONS ATTENDUES DES CAPACITES D ’ELIMINATION EN FONCTION DE L ’AGE NOUVEAU-NE NOURRISSON - CLAIRANCES DIMINUEES - CLAIRANCES AUGMENTEES - POSOLOGIES PLUS FAIBLES - POSOLOGIES PLUS ELEVEES - RISQUE DE SURDOSAGE - RISQUE DE DOSE INEFFICACE

  34. POURQUOI FAIRE DES ESSAIS CLINIQUES CHEZ L’ENFANT ? PARCE QUE L’ENFANT EST DIFFERENT DE L’ADULTE 1/Le devenir des médicaments dans l’organisme de l’enfant est différent de celui dans l’organisme de l’adulte. 2/ L’effet des médicaments est différent chez l’enfant et chez l’adulte - L’effet souhaité peut-être d’une intensité différente de celui obtenu chez l’adulte. - Les médicaments peuvent provoquer des effets indésirables qu’on n’observe que chez l’enfant parce que son organisme est en croissance.

  35. PARTICULARITES DE LA PHARMACOLOGIE CHEZ L’ENFANT II- MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES AU COURS DE LA CROISSANCE II-1 INFLUENCE DE LA MATURATION SUR LA PHARMACODYNAMIE * ORGANES IMMATURES - Na/K ATPase - RECEPTEURS -ADRENERGIQUES - PLAQUE NEUROMUSCULAIRE - SENSIBILITE A LA CICLOSPORINE - MECANISMES DE PERCEPTION DE LA DOULEUR

  36. 2.5 ADULT * * ISOPROTERENOL CONC (M) INFANT 2.0 M +/- SD * P < 0.005 1.5 * CYCLIC AMP ( pmol / 106 cells ) 1.0 ISOPROTERENOL-INDUCED NEUTROPHIL CYCLIC AMP STIMULATION IN FIVE INFANTS AND FIVE ADULT SUBJECTS 0.5 BASAL 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8

  37. Dose-response data of rocuronium

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