KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİNDE GÜNCEL ALGORİTMALAR

1. KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİNDE GÜNCEL ALGORİTMALAR Dr. P. Fulden Yumuk Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2. Konuşma Akışı • Erken evre hastalık • Lokal ileri hastalık • Metastatik hastalık • İdame/erken 2. seçim tedavisi • 2. seçim tedavi • Mesaj

3. Erken Evre Hastalık

4. Evre I KHDAK’de Adjuvan KT’nin katkısı yok

5. Adjuvan KT Sonuçları

6. LACE Meta-analizi ASCO 2008

7. Yeni Evrelemeye Göre Adjuvan Tedavi • Evre II ve IIIA hastalarda adjuvan KT önerilmeli • 5cm üstü • LN tutulumu • Evre IBde (3-5cm) yüksek riskli hastalar • 4cm üstü • Az differansiye tm (ac nöroendokrin) • Vasküler invazyon • Viseral plevral invazyon • “Wedge” rezeksiyon • Nx NCCN 2011

8. KHDAK’de Adjuvan KT • Kimlere önerilmemeli? • 70 yaş üstü • PS>2 • Komorbid hastalıkları olanlar • Cisplatin bazlı tedavi • Carboplatin kullanılmamalı • Toplam 4 kür yeterli • Vinorelbin-cisplatin ile veriler daha fazla • ECOG 1505 sonuçlanana kadar önerilen tedavi

9. ECOG1505

10. Adjuvan KT için Kullanılması Muhtemel Belirteçler

11. Biçilmiş Adjuvan Çalışmalar • ITACA: Timidilat sentaz ve ERCC1e göre • TASTE: EGFR mutasyonu ve ERCC1e göre • SWOG 0720: ERCC1 ve RRM1a göre • SCAT: BRCA1 mRNA ekspresyonuna göre • RADIANT: EGFR (IHC & FISH) • MAGRIT: MAGE A3 ekspresyonuna göre • CALGB 30506: Lung Metagen Modeline göre 2-6cm

12. Lokal İleri Hastalık

13. KHDAK’de • Evre III (T1-3N2, T1-3N3, T4N2-3) hastalıkta standart tedavi eş zamanlı kemoradyoterapi • Cisplatin/Carboplatin + Etoposid (tam doz) • Deneyimli merkezlerde neo-adjuvan tedavi kararı her hasta için bireysel tartışılmalı • Göğüs hastalıkları, • Göğüs cerrahisi, • Medikal onkoloji • Radyasyon onkolojisi • Radyoloji, nükleer tıp ve patoloji

14. Neo-adjuvan Tedavi • Evre III hastalıkta • Sadece ‘bulky‘ N2 hastalık varlığında ve cevap verdiğinde faydalı görülmüştür • Veriler yeterli değildir ancak seçilmiş T1-2N2 vakalarda önerilebilir • Toksisite her zaman göz önünde tutulmalıdır

15. KHDAK • Lokal ileri evre: • Rezektablsatellit nodül (T3/4N0):Cerrahi + adj. KT/KRT • Kontrolateral nodül : 2 ayrı primer gibi tedavi et • Cerrahi+ Adj. KT ± RT / KRT + KT • Rezeke edilemeyen T4N0-1: • Eş zamanlı KRT • ± KT (standart değil)

16. KHDAK • Superior sulkustm. • Rezektabl (T3 inv N0-1): Preop. eşzamanlı KRT cerrahi + adjKT • Rezeke edilemeyen (T4 eks N0-1): eş zamanlı KRT • Göğüs duvarı, proksimal hava yolu veya mediasten hastalığı (T3-4N0-1) • Cerrahi + adj. KT • Eş zamanlı KRT veya KT Cerrahi + • Sınır – ise adj. KT • Sınır + ise KRT + KT

17. Evre IV Hastalık

18. KHDAK’de Sistemik KT • Metastatik hastalıkta standart tedavi kemoterapidir • İlk seçim KT • stabil hastalıkta 4 kür • cevaplı hastalıkta 6 kür • Platin bazlı olmalıdır • Carboplatin 3. kuşak ajanlarla tercih edilmemelidir • Tercihler: • Paclitaxel / Carboplatin • Docetaxel / Cisplatin • Vinorelbine / Cisplatin • Gemcitabine / Cisplatin

19. Evre IV KHDAK Tedavisi • Tedavi kararı • Performans • İlaçların yan etkileri • Histoloji

20. Histoloji • Etkinlik • TS – Pemetrexed direnci • EGFR - TKI • Yan etkiler • Bevacizumab – skuamöz hücreli Ca

21. Pemetrexed:Skuamöz hücreli kanserde etkili değil JMDB: 1. Seri (GS) JMEI: 2. Seri (GS) Skuamöz Skuamöz Non-skuamöz Non-skuamöz 0.6 1.0 1.5 2.0 2.5 0.6 1.0 1.5 2.0 2.5 HR HR Favours cisplatin/pemetrexed Favours cisplatin/gemcitabine Favours pemetrexed Favours docetaxel 1Scagliotti, JCO 2008; 2Hanna, JCO 2004;Peterson, EJC Suppl. 2007

22. JMEN: Histolojiye göre Sağkalım Non-skuamöz(n=481) Skuamöz(n=182) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Pemetrexed: 15.5 months Placebo: 10.3 months Pemetrexed: 9.9 months Placebo: 10.8 months HR=0.70 (95% CI: 0.56–0.88)p=0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.49–0.73)p=0.678 Probability 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Time (months) Belani, et al. ASCO 2009

23. Timidilat Sentaz ve Histoloji Ceppi, Cancer 2006;107:1589

24. EGFR“wild” tip KHDAK:Tümör biyolojisi Proliferasyon Sağkalım PIP3 PIP2 PTEN GDP-RAS GTP-RAS RAF Adaptor PI3K Adaptor MEK AKT MAPK Transkripsiyon faktörleri Apoptoz regülatörleri P P Nucleus

25. EGFR mutasyon+ KHDAK:Tümör Biyolojisi Farklı Sağkalım PIP3 PIP2 PTEN • HER3 ile heterodimer yapmayı tercih eder • AKT ve STAT anti-apopitotik yolaklar üzerindeki ileti artar PI3K Adaptor AKT ‘Onkogen bağımlılığı’ Apopitoz regulatörleri Sordella, et al. Science 2004 P P Nucleus

26. EGFR mutasyon+ KHDAK:Farklı epidemiyoloji Sigara içmeyen, adenoca, bayan, Asya kökenlilerde daha sık Chromosome 7 EGFR transcript EGFR protein Extracellular domain Exons 1–16 EGFR Transmembrane domain Exon 17 TK domain Exons 18–24 Regulatory domain Exons 25–28 50 40 30 20 10 0 EGFR TK mutasyonları(exon 19 deletion, L858R) n=3,303 Incidence (%) Exon 18 Exon 19 Exon 20 Exon 21 Shigematsu, et al. JNCI 2005; Murray, et al. JTO 2008

27. EGFR mutasyon+ KHDAKErlotinib 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Median TTP = 14 months 100 75 50 25 0 PD Probability SD Patients (%) 0 10 20 30 40 50 PR Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Median OS = 27 months CR Probability Best response • Response rate = 71% • Disease control rate = 90% 0 10 20 30 40 50 Time (months) Massuti, et al. ASCO 2009

29. Yan Etkiler Nedeniyle Bevacizumab Önerilmeyenler • Skuamöz hücreli histoloji • Hemoptizi öyküsü • Kavitasyonuolan kitleler • Beyin metastazı

30. 1. Seri Bevacizumab + KT Yan etki nedeniyle: Non-skuamöz KHDAK İdame E4599 CP x 6 (n=444) Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=878) PD Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434) Bev PD Primary endpoint: OS • Clinical efficacy was demonstrated when bevacizumab was continued until diseaseprogression 1. Sandler, et al. NEJM 2006

31. E4599 Tüm Hastalarda Genel Sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Probability of OS 10.3 12.3 0 6 12 18 24 30 36 42 Duration of survival (months) Sandler, et al. NEJM 2006

32. Faz III – FLEX İdame Cetuximab(progresyon / toksisiteye kadar) Cisplatin 80 mg/m21.g Vinorelbine25 mg/m21.,8.g 3 haftada bir Cetuximab250 mg/m2/h* (*400 mg/m2 yükleme sonrası) RANDOMİ ZE • Kriterler: • Evre IIIB (ıslak)/IV KHDAK • EGFR eksprese eden(≥ 1 hücre) • Tüm histolojik alt tipler • Beyin met yok 6 kür Cisplatin 80 mg/m2 1.g Vinorelbine25 mg/m2 1.,8. g 3 haftada bir n = 1125 • Amaçlar: • Primer: GS • İkincil: Cevap, PFS, hastalık kontrolu, QOL, güvenilirlik Pirker et al. ASCO 2008; abstract 3.

33. Adenokarsinomda 1. Seri Faz 3 Çalışmalar Cisplatin+ pemetrexed(JMDB)1 Cis/vin+ cetuximab(FLEX)2 Bevacizumab-based therapy(E4599)3 HR=0.84 HR=0.82 HR=0.69 15 10 5 14.2 12.6 12.0 10.9 10.3 10.3 Median OS (months) Cis/gem Cis/pem Cis/vin Cis/vin +cetuximab CP Bev +CP 1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)

34. 1. Seri Bevacizumab + KT Yan etki nedeniyle: Non-skuamöz KHDAK İdame Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351) 2 Bev RANDOMISE PD AVAiL 1 Placebo (15mg/kg) +CG x 6 Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=1,043) PD (n=347) 1 Placebo (7.5mg/kg) +CG x 6 Primary endpoint: PFS Bevacizumab (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345) Bev 2 PD • Clinical efficacy was demonstrated when bevacizumab was continued until diseaseprogression 2. Reck, et al. JCO 2009

35. İdame Yaklaşımı

36. Aynı İlaçla İdame J Clin Oncol 2010

37. Farklı Ajanla İdame

38. Non-skuamöz (Adenoca, Büyük hücreli, NSCLC NOS) • EGFR Mutasyonu + • EGFR TKI • KT başlandı ise • Devam • EGFR TKI değişim • EGFR Mutasyonu – • PS 0-1 • Platin bazlı KT • Beva + KT (PacCarb) • Kanama yoksa • Pem + Cisp • Vin + Cisp + Cetux • 4-6 kür • PS 2 • Vin + Cisp + Cetux • Tek ajan KT

39. Non-skuamöz (Adenoca, Büyük hücreli, NSCLC NOS) • EGFR Mutasyonu – • Aynı tedavi idame • Tek ajan idame • Beva • Cetux • Pem • Değişik idame • Pem • EGFR TKI • Docet • İzlem • EGFR Mutasyonu + • EGFR TKI idame

40. Skuamöz Hücreli • PS 0-1 • Cisp bazlı KT • Pemet kullanma • PS 2 • Vin + cisp + cetux (EGFR +) • Tek ajan • 4-6 kür • İdame • Aynı KT • Cetux (EGFR +) • Docet • İzlem

41. 1. Seri +/- İdameden Sonra Progresyon • Tedavi seçimi • 1. seride kullanılan ajan • Histoloji • EGFR • Hastanın performansı

42. Non-skuamöz (Adenoca, Büyük hücreli, NSCLC NOS) • 2. Seçim • Pemet • Docet • EGFR TKI • 3. Seçim • EGFR TKI • K ras + ise • Önce KT verilmeli • EGFR TKI’a dirençli

43. Skuamöz Hücreli • 2. seçim • PS 0-2 • Docet • Platin bazlı tedavi • Erlotinib ?

44. Tüm Altgruplarda Fayda Görüldü BR.21 (OS) SATURN (PFS) HR (95% CI) 0.71 (0.62–0.82) 0.78 (0.66–0.92) 0.56 (0.42–0.76) 0.75 (0.64–0.88) 0.58 (0.38–0.87) 0.60 (0.48–0.75) 0.76 (0.60–0.95) 0.56 (0.38–0.81) 0.66 (0.50–0.88) 0.80 (0.67–0.97) All Male Female Caucasian Asian Adenocarcinoma Squamous-cell Never smoker Current/former smoker Former smoker Current smoker 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Favoursplacebo Favoursplacebo Favourserlotinib Favourserlotinib HR HR Shepherd, et al. NEJM 2005; Erlotinib SmPC; Cappuzzo, et al. ASCO 2009

45. Özet Mesaj KHDAK’de ayrıntılı histolojik tanı şarttır Lütfen biyopsi materyalleri bu ek tetkiklere uygun alınsın

46. Teşekkürler