ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

1. ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE Recife 2010

2. Polifarmácia Esta estratégia merece atenção especial, pois medicamentos são substâncias químicas que podem interagir:

3. Interações medicamentosas O emprego de mais de um fármaco, em um mesmo paciente, implica diversas reações que chamamos de interações. Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.

4. As interações farmacológicas mais importante no tratamento oncológico Ocorrem entre: Os quimioterápicos: e os não quimioterápicos; e os produtos fitoterápicos; e os alimentos; e o álcool; e o tabaco. • Os diversos quimioterápicos usados; • Os medicamentos não quimioterápicos usados antes, durante e após a quimioterapia;

5. As respostas decorrentes da interação podem acarretar • Redução da eficácia; • Falta completa de atividade terapêutica; • Aparecimento de reações adversas; • Colocar em risco a vida do paciente; • Potencialização do efeito terapêutico; • Não causar nenhum um tipo de interação.

6. Fases das interações As que devem ser consideradas em todas as interações são a farmacocinética e a farmacodinâmica. • Nem sempre são visíveis mas podem causar muito prejuízo à resposta terapêutica. efeitos

7. Interações farmacocinéticas São vistas quando: Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração sanguínea de outro fármaco. • um fármaco; • um alimento específico; • o álcool; • o cigarro. Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do efeito terapêutico.

8. Avaliação farmacocinética 4 etapas: • Absorção; • Distribuição; • Biotransformação; • Excreção do fármaco.

9. Absorção É a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea. Esta etapa é alterada de acordo com a via de administração e a forma farmacêutica escolhida.

10. Avaliação das interações na etapa de absorção • Formação de substâncias insolúveis; • Modificação do pH gástrico e intestinal; • Alteração da motilidade gastrointestinal.

11. Exemplo • Anticolinérgicos: atropina, N-butilescopolamina, opióides, vários antidepressivos e antipisicóticos clássicos. • Metoclopramida e eritromicina

12. Distribuição • É a passagem do fármaco do sangue para os órgãos.

13. Aspectos importantes Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza a 50%: Quando a concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco estar sendo eliminado do corpo. • A concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco esta sendo distribuído para os diversos órgãos. Tempo de meia-vida α • Tempo de meia-vidaβ

14. Aspectos importantes • Glicoproteína P: proteína conhecida como bomba de extrusão. • Seu papel consiste fundamentalmente em expelir o fármaco que entra na célula; • Alguns antineoplásicos são afetados por esta bomba; • Alguns fármacos inibem o seu trabalho.

15. Biotransformação Essa fase é definida com a alteração da estrutura química do fármaco por alterações enzimáticas. Reações de fase 1 - não sintéticas ou analíticas: Reações de fase 2 - sintéticas ou de conjugação: Destacam-se as reações com as glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationaS-transferases e N-acetiltransferases. Compõe principalmente o citocromo P450 (podem ser induzidas ou inibidas por vários fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco).

16. Tarceva + Tabaco • CPNPC: dose diária 150 mg. • Em fumantes a dose máxima tolerada é de 300 mg. • O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 (enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a exposição ao erlotinibe em 50 a 60%.

17. Excreção e eliminação • Excreção: • É a saída do fármaco em sua forma original. • Eliminação: • é a saída do fármaco quimicamente modificado sob a forma de metabólitos. • Condições necessárias: hidrossolubilidade, estar na forma livre e a cinética do paciente.

18. Interações farmacodinâmicas • Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua concentração. • O receptor é o local onde os fármacos atuam. • O fármaco pode ser classificado como agonista ou antagonista.

19. Tipos de interações farmacodinâmicas

20. O que fazer quando não há registro de interação? • Indica-se que sejam analisadas as características físico-químicas das soluções para a sequência da ordem de infusão.

21. Potencial hidrogeniônico

22. Contribuem para o desenvolvimento de flebite química • Medicações ou soluções irritantes; • Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente; • Infusão muito rápida; • Presença de pequenas partículas na solução.

23. Controle de concentração

24. Alguns fármacos antineoplásicos

25. Navelbine(pH 3,5) x Gemzar(pH 2,7 – 3,3) Gencitabina por suas características de pH tem capacidade de irritação do leito venoso. Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite química em aproximadamente 1/3 dos pacientes.

26. Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o processo de cicatrização normal O que permite um processo de cicatrização normal Há estudos que falam...

27. Fármacos que se fixam ao DNA • Dactinomicina; • Daunorrubicina; • Doxorrubicina; • Idarrubicina; • Mitomicina; • Epirrubicina.

28. Cinética do ciclo celular • Muitos agentes citotóxicos mais efetivos atuam ao lesar o DNA. • Esses agentes mostram-se ativos contra as células que se encontram na fase mais vulnerável do ciclo celular. • As neoplasias humanas que atualmente são mais sensíveis ao tratamento quimioterápico são aquelas que exibem uma elevada porcentagem de células em processo de divisão.

29. Por isso... • É necessário quimioterápicos que atuem em diferentes fases do ciclo celular. • Por outro lado, os tumores de crescimento lento, frequentemente apresentam respostas menores aos agentes específicos do ciclo.

30. PROTOCOLOS

31. Ácido folínico + 5-fluorouracil • Células malignas do cólon apresentam menor quantidade de 5-10 metilenotetraidrofolato. • Reposição de folato por infusão EV de 5-formiltetraidrofolato • Aumento da formação do complexo TS-FdUMP e também das respostas ao 5-FU. • Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de resistência celular às ações citotóxicas do 5-FU.

32. Metotrexato (MTX) + 5-fluorouracil

33. MTX e Folinato de cálcio (resgate)

34. FOLFOX = Leucovorin + 5-FU + Oxaliplatina A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto metastático.

35. Isso pode ser por... • Efeito sinérgico:

36. Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 5-FU

37. Metabólito superativo Inibidor Precursor hidrossolúvel Inibidor pelo menos mil vezes mais potente

38. Estudos para este protocolo indicam... • AUC do SN-38, é cerca de 40% menor e também a toxicidade atribuída ao protocolo apresenta-se reduzida. • A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5-FU ainda não está clara: • o ponto-chave para a explicação de modificações na área sob a curva parece ser a infusão em bolus do antimetabólito. Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem estabelecida; A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5-FU/Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais vantajosa para o paciente.

39. Irox = Irinotecano + Oxaliplatina Interação farmacodinâmica

40. Vepesid + Carboplatina • A dose e a sequência de administração podem ser fatores determinantes quando se usa o protocolo acima. • Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8% quando a carboplatina é administrada antes.

41. Vepesid + Cisplatina • Cisplatina bem mais nefrotóxica. • Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou-se 28% maior em pacientes que infundiram primeiro a cisplatina.

42. TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina • Citoxicidade aditivada ou sinérgica quando o paclitaxel foi administrado primeiro. • Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro. • Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do protocolo. • Utiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada .

43. ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel • Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida. • Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é administrado antes da doxorrubicina. • Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina potencializando a cardiotoxicidade.

44. Docetaxel + Gencitabina • A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se alteram. • Perfis farmacocinéticos do docetaxel permanecem inalterados independente da ordem de infusão. • Por precaução segue-se essa ordem.

45. Paclitaxel + Gencitabina • Em estudos: • O paclitaxel incrementou as concentrações de trifosfato de Gencitabina e melhorou significativamente sua eficácia. • Não foram observadas alterações importantes no perfil farmacocinético dos dois fármacos.

46. Anticorpos Monoclonais Antes de Quimioterápicos Convencionais

47. Rituximabe - CHOP

48. O que sugere Os efeitos sinérgicos do Rituximabe e da Quimioterapia convencional tornaram-se cada vez mais evidentes.

49. CHOP Consequências: aumentando as possibilidades de cardiotoxicidade, leucopenia e mucosite para os pacientes.

50. Prednisona • Ideal para esquema em dias alternados já que a vida média é mais curta que a dexametasona. • Fármaco de escolha por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos adversos como o aumento do apetite ou quadros semelhantes a dermatomiosite. • Tomada de D1 a D5 deve-se ter cuidado especial com o paciente em relação a toxicidade aumentada da ciclofosfamida.