1 / 74

Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit.

Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012. longuitzaaiingen. Opleiding. Werk. Lelystad. Hematologie, 1990. HLO, 1991 Microbiologie. John Jacobs?. Virologie, 1990-91. Tumor immunologie 1992-93. Endocrinologie, 1993-94.

joey
Télécharger la présentation

Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. KankerVechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen

  2. Opleiding Werk Lelystad Hematologie, 1990 HLO, 1991 Microbiologie John Jacobs? Virologie, 1990-91 Tumor immunologie 1992-93 Endocrinologie, 1993-94 Medische Biologie, 1994 Vaccins 1994-95,1997 Biochemie, 1996-97 Huid immunologie 1997-2001 Proefschrift Immunologie 2003 Tumor immunologie 2001-03 Huid irritatie 2003-05 Schildersziekte 2003-05 Immunoloog 2008 Chemische huid 2005-06 Kanker diagnostiek 2008 Stralingshygiëne Proefdierkunde (art.9) BROK – klinische trials Winkelautomatisering, 2008 Tumor immunologie 2008-11 SAP implementatie, 2011 e.v. John J. L. Jacobs, Phd JohnJLJacobs@yahoo.com www.JohnJLJacobs.nl www.cancerimmunotherapy.tk

  3. 1Medischwetenschappelijk onderzoek

  4. Van idee naar geneesmiddel Idee feedback Dierproef in lab Experimentele therapie Behandeling zieke dieren Experimentele therapie Behandeling patiënten

  5. Van laboratorium naar kliniek Dieproef Experimentele therapie Fase I: Toxiciteit, mogelijk Fase II: Indicatie effectiviteit Fase III: Dubbelblind effectiviteit Registratie Fase IV: Postmarketting

  6. Waarom dierproef naast klinische studie? • Mens is biologisch een dier • Bestuderen mechanisme Goed dierproefmodel lijkt opziekte bij patiënt • Grote tumor tot ~ 1-2% lichaam. • Tumoren zaaien uit. • Immunocompetent (werkend immuunsysteem). Ontwerp dierproef moet lijken op klinische studie Groepen klein (10-20) versusgroot (100 – 1000) Verschillen groot (20-40%) versusklein (1 – 4%) Meten overleving versusmarkers

  7. Snellere verbetering therapie van kanker Minimale verbetering therapie van kanker Oorlog tegen kanker Waarom is de vooruitgang in de behandeling van kanker zo klein? Huidig paradigma: Grote fase III studies Kleine risico’s Klein klinisch effect Nieuw paradigma: Kleine fase III studies Veel studies Klinisch relevante effecten Jacobs et al., 2009 J.Clin.Oncol.27:3062-3

  8. 2 Theorie immuuntherapiekanker

  9. Herkent het afweersysteem kanker? Lichaamsvreemde antigenen voor kanker Weefselspecifiek (PSA) Virus antigenen (HPV) Over expressie (BRCA1, MUC1, PSMA, survivin) Kanker – testis antigenen (MAGE, GAGE, EGFR, PDGF) Unieke antigenen (nieuwe mutaties)

  10. Waarom gebeurt het dan vaak niet? Wel reactie Geen reactie Reactie niet gewenst Reactie niet gewenst Huidallergie Pindakaas Melanoom Pokkenvirus Reactie wel gewenst Reactie wel gewenst Wel reactie Geen reactie Lichaamsvreemd is niet het enige dat afweerreacties bepaald

  11. T Antigeen kan leiden tot afweerreactie Weefsel Antigeen Dendritische cel Afvoerende lymfknoop Verschillende Afweer reacties Proefschrift, AMC 2003

  12. Verschillend gevaar verschillende afweer! Gevaar Tumor activeert geen toll like receptor Inherent gevaar Bacteriën virussen Allergenen Extern gevaar Irritatie UV-B straling Celschade Tolerantie Antistoffen Cellulaire afweer

  13. Verschillende vormen van afweer tegen kanker Tc b.v. b.v. B Ts Th2 - Th1 - - Tr1 Mf N mDC1 iDC Opname antigeen Celdood mDC3 mDC2 Cellulaire afweer Antistoffen Stop! Tolerantie Actieve weefsel bescherming Soms effectief, vaak niet. Kan losse tumorcellen aanvallen. Echter niet tumorweefsel Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt, Weefsel sterft

  14. Immuuncellen Hematopoietische Stamcel Lymfoide Stamcel Myeloide Stamcel Myeloblast Erythrocyt Rode bloedcel Bloedplaatjes

  15. Immuuncellen Hematopoietische Stamcel Lymfoide Stamcel Myeloide Stamcel Myeloblast Dendritische cell Erythrocyt Rode bloedcel Bloedplaatjes T helper CTL

  16. Regulering van afweerreacties Ts Tr1 Tolerantie Tolerantie type r1 type r1 IL-10 TGF-b IL-10 TGF-b DCr1 DCr1 DC1 DC1 DC2 DC2 type 1 type 1 type 2 type 2 IL-4 IL-5 IL-4 IL-5 IL-12 interferon-g IL-12 interferon-g Antistoffen Antistoffen Cytotoxische cellen Cytotoxische cellen Th1 Th1 Tc Tc IL-2 GM-CSF TNF-a Veilig DC Gevaar B Th2

  17. 3Praktijk immuuntherapiekanker

  18. Kan het afweersysteem kanker afstoten? Dag 10 tot 14: locale IL-2 (interleukine-2) therapie Percentage overlevende muizen 2x104 SL2 lymfoom cellen Genezing ca. 70% dieren uitgezaaid kanker Grote tumor 0 Overlevingsduur (dagen) Maas et al. (1989) Cancer Research 49: 7037.

  19. IL-2 in proefdieren Muizen • Lymfoma 60-80% genezing • Mastocytoma 60-80% genezing • Darmkanker 60-80% genezing • Borstkanker Verlengde overleving • Lonkanker Verlengde overleving • Huid papilloom geen effect • Teratoma geen effect • Konijn • Hoofd-en halstumor 33% Complete remissie • Cavia’s • Leverkanker 40% C.R.

  20. Behandeling zieke runderen Runderen met plaveiselcelcarcinoma van het ooglid 67% complete remissie en tumorvrij > 20 months Vulvale papilloom & Carcinoom 13% C.R.; 89%O.R.

  21. Behandeling zieke honden Mastocytoom –Aggressief Operatie niet mogelijk 4 van de 7 blijvende remissie Overdraagbare venereale tumours 33% C.R.

  22. Behandeling zieke katten Oraal plaveiselcelcarcinoom Aggressief Operatie niet mogelijk Verdubbeling overlevingsduur

  23. IL-2 in human kliniek Fase II studies Uitgezaaid melanoom 60% C.R. • Terugkerend blaaskanker 50% minder remissies

  24. Mensen met terugkerend blaaskanker 80% verdwijnt 50% komt niet meer terug

  25. Mensen met Melanoom Uitgezaaid Melanomen 33 van de 51 patiënten regressie > 6 maanden van alle behandelde uitzaaiingen Betere overleving patiënten in stadium III en IV M1a (uitzaaiingen in ver zacht weefsel)

  26. Pilot studies IL-2 bij mensen Fase I-II studies • Hepatocellular carcinoom stadium III-IV – 4 OR (5). • Colorectal cancer stadium IV - 2 OR (4) Haemangiosarcoma stadium IV - 1 OR (1). • Mesothelioom stadium IV - 1 genezing1 OR (3)

  27. SL2 103 - 108 SL2 95 - 100 % SL2 103 P815 0 % P815 103 SL2 0 % 103 - 108 P815 95 - 100 % P815 Immuniteit na lokale IL-2 therapie Muis genezen van Injectie Overleven - 103 SL2 0 % - 103 P815 0 % • Na genezing: • Bescherming tegen dezelfde vorm kanker • Dezelfde vorm van kanker komt levenslang niet meer terug Maas et al. (1989) Cancer Res. 49, 7037. Jacobs et al., ongepubliceerd

  28. Conclusie dierproeven met lokale IL-2 therapie Kan effectief zijn tegen grote uitgezaaide tumoren Afstoting primaire tumor Natuurlijke immuniteit is aanwezig en actief (Macrofaag, eosinofiel, neutrofiel, NK-cel) Afstoting uitzaaiingen Immuniteit is specifiek voor tumor Immuniteit tegen challenge Levenslang vrij van deze vorm van kanker T cellen dragen immuniteit CD4 (helper) en CD8 (cytotoxische) Maas, Den Otter, Jacobs

  29. Lokaal is effectiever dan systemische immuuntherapie Systemiche immuuntherapie • Beperkt klinisch resultaat Systemiche immuuntherapie • Farmacologische gedachte • Sterk toxisch • Immunologische shock • Immunologische feedback • Tolerantie Lokale immuuntherapie • Effect in gevorderd kanker Lokale immuuntherapie • Immunologisch zoals vaccin • Niet toxisch • Slechts lokale ontsteking • Geen feedback • Immuniteit Jacobs, 2011

  30. 4 Mechanisme therapie & verbetering

  31. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response … - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Type 1 effector cellen stoten tumor af

  32. Ts Tr1 Tolerantie type r1 IL-10 TGF-b DCr1 Veilig DC DC1 DC2 Gevaar type 2 type 1 IL-4 IL-5 IL-12 interferon-g Antistoffen Cytotoxische cellen Th1 Tc B Th2 IL-2 GM-CSF TNF-a Verbetering therapie door stimulering Th1 reactie

  33. De dierproeven Combinatie IL-2 met verschillende stimulatoren van TH1 reacties Geen verlengde overlevingsduur, Geen verhoogd overlevingspercentage

  34. Gevoeliger maken van dierproef • Minder tumorcellen injecteren (1000 ipv 20000) • Behandelen voordat klinische tumor ontstaat (dag 1) ipv daarna (dag 10) • Langdurige intensieve behandeling van dag 1 t/m dag 10 50% van de muizen overleefd …. Ook bij de muizen zonder TH1 stimulatie Ook bij de muizen zonder lokale IL-2 therapie Ook bij de muizen zonder werkzame stof Chronische irritatie heeft een klein effect bij zeer lage aantallen tumorcellen

  35. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

  36. Vaccins stimuleren TH1 respons • Vaccines verhogen T cellen en antistoffen • Geen correlatie met klinisch resultaat • Meer dan 1100 patienten behandeld • Minimale therapeutische resultaten (1 CR, 3 PRs) • 41 klinische studies met verschillende vaccins • Minder verbetering dan na docetaxel of Mitoxantrone • Geen fase III studie die vergelijkt met standard therapy Maar zijn niet of nauwelijks effectief tegen bestaande kanker

  37. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af

  38. Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en uitzaaiingen. Therapie PBS lever longen oorspronkelijk IL-2 day

  39. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

  40. Klinische vraag: beste plaats van injectie? • Theorie nabij de tumor. • Meer tumor infiltrerende (TH1) afweercellen. • Theorie in de tumor. • Mogelijk direct effect in tumor? • Experiment. • Heeft IL-2 een effect op de plaats van injectie?

  41. Effect van injectieplaats op therapie effect ver Methylgroen (DNA) Pyronine (RNA) IL-2 dichtbij PBS roetdeeltjes

  42. Lokaal mechanisme van IL-2 Histologie bij injectie plaats 3 • Injectie • Extravasculair erythrocytes • 3. Bloedvat • 4. Oedeem • 5. Infiltrerende leukocytes 5 3 4 3 3 2 1 1 1

  43. Intratumoraal is effectiever dan peritumoraal Overleving p=0.04 Intratumoraal IL-2 Peritumoraal IL-2 PBS Jacobs et al. (2005).

  44. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

  45. Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

  46. 5 Nieuwe hypotheseimmuuntherapie

  47. Nieuwe hypothese Patiënt is niet naïef voor kanker Tumorweefsel onderdrukt afweerreacties Tumor moet worden vernietigd voor goede afweer tegen kanker Lokale IL-2 therapie kan dit doen

  48. Levensvatbare tumor onderdrukt afweerreacties Tc b.v. b.v. B Ts Th2 - - Th1 - - - Tr1 Mf N mDC1 iDC Opname antigeen Celdood mDC3 mDC2 Cellulaire afweer Antistoffen Stop! Tolerantie Actieve weefsel bescherming Soms effectief, vaak niet. Kan losse tumorcellen aanvallen. Echter niet tumorweefsel Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt, Weefsel sterft

  49. Tc Th1 T4 T8 Antigeen Lokale tumor afstoting Nieuw mechanisme lokale IL-2 therapie IL-2 Lokaal Systemisch Lymfknoop Immuniteit tegen uitzaaiingen DC Vaccinatie Doorbreken tolerantie

More Related