Dr. Véronique Le Cam-Duchez Dr Jeanne-Yvonne Borg Dr. Brigitte Pautard

1. Enquête de pratique déclarée sur l’utilisation de la L-Asparaginase dans les leucémies aiguës de l’enfant Dr. Véronique Le Cam-Duchez Dr Jeanne-Yvonne Borg Dr. Brigitte Pautard SHIP Commission thrombose et hémostase pédiatrique

2. Effets de la L-asparaginase sur l’hémostase • Diminution de la synthèse hépatique des protéines L asparagine dépendantes : • Hypofibrinogénémie, • Diminution de l'antithrombine  • Hypo albuminémie.

3. L-asparaginase et risque thrombotique chez les patients atteints de LAL • 2 métaanalyses • 1 chez l’enfant : Caruso, Blood 2006 • 17 études prospectives (n=1752) • 5,2 % de thromboses symptomatiques • 2,9 % de TVC • 2,3 % de MI ± EP • Discussion sur l’impact des thrombophilies constitutionnelles • 1 chez l’adulte : Caruso, Blood 2007 • 13 études prospectives (n=323) • 5,9 % de thromboses veineuses symptomatiques à la phase d’induction

4. Étude française rétrospective : CAPELAL Haematologica 2008 • Fibrinogène • Diminution progressive jusqu’à la 5ème cure • Nadir moyen 1,1 g/L • < 0,8 g/L chez 39 % des patients • Antithrombine • Nadir moyen = 59 % à la 4ème perfusion • < 60 % chez 50 % des patients • Survie sans maladie moins bonne si thrombose • Diminution des thromboses si perfusion d’antithrombine

5. Enquête de pratique déclarée • 2 parties dans cette enquête : • La première sur l’utilisation pratique de la L-asparaginase chez l’enfant avec la conduite en fonction des taux de fibrinogène et d’antithrombine • La seconde sur la réalisation ou non d’une bilan de recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose • Le questionnaire a été préparé par l’équipe d’hémostase de Rouen puis corrigé et amendé par Thomas Lecompte (GEHT), Marie-Françoise Hurtaud (commission pédiatrie du GEHT) et accepté par Brigitte Pautard (Commission thrombose et hémostase pédiatrique de la SHIP)

6. 1ère partie

7. 2ème partie

8. 22 Réponses : 3 réponses "non applicables" : Dr MC Vergnes (Bordeaux), Dr V Eschwège (St Antoine), Dr M Dreyfus (Bicêtre)

9. Première partie de l'enquête OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 d'antithrombine ? 12 7 Autres : (protéine C, protéine S) 1 14 Si OUI avez-vous la réponse au jour le jour ? 13 1 sf fibri

10. A propos du fibrinogène OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de fibrinogène ? Traitement Substitutif ? 6 13 Si OUI lequel ? Clottagen 4 Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?_0,5 g/l : 4 cas - < 1g/l : 1cas Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 11 3 Au dessous de quelle concentration ?____ 0,5 g/l : 15 cas________ Reprise des cures sur quel critère ? >0,5 g/l : 10 cas – > 0,8 g/L : 1 cas - >1 g/L : 1 cas – 0,7 à 1 g/l spontané : 1 cas

11. Fibrinogène : 15 OUI • 11 ne font pas de traitement substitutif mais • décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/L (1 NR) • le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable : • Le plus souvent : >0,5 g/l (8 cas) • 1 cas > 1 g/L • 1 non répondu • 4 font un traitement substitutif • Par Clottagen (2 Oui, 2 NR) • Au dessous de 0,5 g/L (3 dont 1 précise après 24H arrêt de Kidrolase, 1NR) • 2 décalent aussi la cure jusqu'à ce que le fibrinogène soit remonté au dessus de 0,5 g/L

12. Fibrinogène : 4 NON • 2 ne font pas de traitement substitutif mais • décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/L • le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable : • > 0,5 g/l (1 cas) • > 0,8 g/L (1 cas) • 2 font un traitement substitutif • Par Clottagen au dessous de 0,5 g/L ou de 1g/L • Ou décale la cure jusqu'à ce que le fibrinogène soit remonté au dessus de 0,7 à 1 g/L spontanément !

13. A propos de l'antithrombine OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : d'antithrombine ? 12 7 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de l'antithrombine ? Traitement de compensation ? 14 3 Si OUI lequel ? Aclotine 14 Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?____50% : 1 cas – 60% : 7 cas – 60-65% : 1 cas – 65% : 1 cas – 70 % : 2 cas – 80 % : 1 cas Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 2 10 Au dessous de quelle concentration ?____ 60% : 1cas – 65% : 1 cas Reprise des cures sur quel critère ? 70% spontané : 1 cas

14. Antithrombine : 12 OUI • Parmi les 12 OUI, 2 équipes ne font pas le dosage réellement quotidiennement mais seulement 1 jour /2 • 10 font un traitement substitutif par Aclotine® • Au dessous d'un taux variable d'antithrombine • < 50 % : 1 cas • < 60 % : 6 cas • < 70 % : 3 cas • < 80% : 1 cas • Recul de la cure (9 NON, 1NR) • 1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif mais recule la cure de L asparaginase quand l'antithrombine est < 60%

15. Antithrombine : 7 NON • Parmi les 7 NON, 2 équipes n'ont rien répondu à la suite de l'enquête concernant l'antithrombine • 3 font un traitement substitutif par Aclotine® • Au dessous d'un taux variable d'antithrombine • < 60 % : 1 cas • < 65 % : 1 cas • < 60 - 65 % : 1 cas ou recule la cure endessous de 65% et ne la reprend que si la remontée spontanée atteint 70 % • Recul de la cure (9 NON, 1NR) • 1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif mais n'a pas répondu sur le recul de la cure • 1 équipe ne fait pas de traitement substitutif et ne recule pas la cure

16. Deuxième partie de l'enquête OUI NONDemandez-vous systématiquement un "bilan de thrombophilie" chez tous les patients qui vont recevoir de la Kidrolase 12 7 Si OUI, Quels tests demandez-vous ? ________variable+++_________ Quand le demandez-vous ?_____________au diagnostic: 12 cas__________ Attendez-vous les résultats pour débuter la Kidrolase ? 4 13 S'il est positif, modifiez-vous votre attitude thérapeutique ? 13 4 Une anticoagulation préventive est-elle réalisée ? 13 2 Si OUI laquelle ? HBPM 13 laquelle, posologie _______________________variable+++__________ Autres .. ________? Une surveillance biologique est-elle réalisée (activité anti-Xa) 8 5 Si OUI quelle est l'activité anti-Xa souhaitée ?_ variable+++__________ Si vous ne le demandez pas systématiquement dans quelles circonstances le faites-vous ? _______________________variable+++__________

17. A propos de la recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose : • 12 équipes font systématiquement un bilan à la recherche de facteurs de risque de thrombose • 7 équipes ne le font que dans certains cas : • Antécédent de thrombose chez un apparenté du 1er degré : 1 cas • Antécédent familial de thrombose ou facteur de risque particulier : 2 cas (dont 1 où cela semble dépendre du médecin qui prend en charge) • Antécédent personnel de thrombose chez l'enfant : 1 cas • Survenue d'une thrombose lors d'une précédente cure de L-asparaginase chez l'enfant : 1 cas • 2 non répondus

18. Ces bilans comprennent des analyses variables • 13 équipes seulement ont répondu à la question des analyses demandées dans ce cadre : • 1 bilan de thrombophilie complet ? • Protéine C, Protéine S: 11 cas - Antithrombine : 10 cas • Mutation Leiden du facteur V : 12 cas • Mutation 20210A du facteur II : 10 cas • Polymorphisme de la MTHFR : 4 cas • Homocystéine totale plasmatique : 5 cas • Anticoagulant circulant : 3 cas • Ac anti-phospholipides ou anti-cardiolipine et anti-b2GPI : 3 cas • Résistance à la protéine C activée : 3 cas • Facteurs VIII, IX : 2 cas ; XI, XII : 1 cas • ± facteur VIII : 1 cas • Lipoprotéine a : 2 cas • Cholestérol / triglycérides : 1 cas

19. Parmi les 12 qui font systématiquement le bilan: • Toutes le font au moment du diagnostic de leucémie aiguë • 9 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginase • Dans 7 cas si le bilan est positif, il y a modification de l'attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventive • Dans 2 cas il n'y a pas de modification et pas d'utilisation d'anticoagulant • 3 attendent les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase : • Dans 2 cas il y a modification de l'attitude thérapeutique avec utilisation d'une anticoagulation préventive • Dans 1 cas il n'y a pas de modification thérapeutique car il y a de toutes façons utilisation d'une anticoagulation préventive

20. Parmi les 7 qui ne font pas systématiquement le bilan: • 2 n'ont pas répondu à la suite du questionnaire • 4 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginase mais modifient leur attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventive • 1 attend les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase et modifie son attitude thérapeutique avec utilisation d'une anticoagulation préventive.

21. Modalités d'utilisation des anticoagulants • Quelle que soit la raison pour laquelle un traitement anticoagulant est utilisé, les modalités thérapeutiques sont variables • Dans les 13 réponses positives concernant l'utilisation d'une anticoagulation préventive • 13 utilisent une HBPM • Lovenox prophylactique : 2 cas - dose prophylactique médecine : 1 cas • Lovenox : 60 U/Kg/jr : 1 cas – Lovenox : 100 U/kg/jr : 1 cas • HBPM : 0,05 ml/10 Kg : 1 cas - Héparine isocoagulante : 1 cas • Lovenox en fonction du poids : 0,1 ml si <10 kg – 0,2 ml si > 10 kg • Surveillance activité anti-Xa : • OUI dans 8 cas • Activité anti Xa souhaitée : • 0,1 à 0,5 : 1 cas - 0,1 à 0,3 : 1 cas • 0,2 à 0,3 : 1 cas - < 0,4 : 1 cas • Dépistage d'un surdosage • NON dans 5 cas

22. Conclusions • Cette enquête de pratique déclarée montre une hétérogénéité variable dans les pratique • Assez peu importante en matière de traitement substitutif concernant le fibrinogène ou l'antithrombine • Plus importante en matière de recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose • Et en matière d'anticoagulation … • La question reste : faut-il tenter d'homogénéiser ces pratiques ? • Si oui… sur quelles bases ? Étude prospective multicentrique ?