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QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

Sec.de Estado da Saúde. QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa. Fiuza de Melo. Conceito de inflamação.

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QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

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Presentation Transcript

  1. Sec.de Estado da Saúde QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo

  2. Conceito de inflamação Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural Células e tecidos envolvidos na inflamação Células intra e extra-vasculares Matriz do tecido conjuntivo Fonte: C.G. Zettler

  3. Imunidade inata, natural ou inflamação Infecção Defesas periféricas Respostas iniciais Imunidade mediada por células Hipersensibilidade Defesas na TB: modelo esquemático

  4. Fonte: C.G. Zettler

  5. Matriz (anormalidades) 1950- 70 Enzimas (anormalidades) 1970- 80 Bases celulares 1980 Interações celulares 1980 Adesões celulares Fatores solúveis 1980 - 90 Citocinas Interferências entre fatores estimuladores e inibidores de aderências celulares 1990 - 2000 Anti-citocinas 2000... Polimorfismo funcional Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.

  6. Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.

  7. 1997-1999 Fase II Ac anti-TNF+MTX 1989-1992 anti-TNF anticorpo monoclonal Cultura de cels 1993-1998 TNFR-Ig testes 2000 - Infliximabe Aprovado para AR Interferon 1a clonada testes Fase I Ac anti-TNF TNFR-Ig TNF clonado 1970s 1975 1980 1982 1984 1989 1990 1991 1992 1993 1997 1998 1999 2000 2002 2005 Ac Anti-TNF  IL-1 cels sinv (cult) 10 trial TNF 1993-1996 Ac anti-TNF AR e Crohn 1982-1988 na AR Sinóvia TNF,IL-1,IL-6 1998 - Infliximabe aprovado para Crohn 1990-1992 anti-TNF modelos animais Adalimumabe Fase I 2002-Adalimumabe Aprovado para AR 1994-1996 AC anti-TNF totalmente humano 1998 – Etanercepte aprovado para AR Desenvolvimento da terapia anti-TNF Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

  8. Etanercepte Humano TNF receptor p75 proteína de fusão Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

  9. Infliximabe Anticorpo monoclonal quimérico 75% humano Adm.: EV cada 6-8 semanas

  10. Adalimumabe Anticorpo monoclonal humano 100% humano Adm.: SC 40mg cada 15 dias

  11. Concentrações plasmáticas etanercepte adalimumabe infliximabe tempo Concentrações séricas dos antiTNF-alfa

  12. Etanercepte Infliximabe Adalimumabe Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sériaspaciente/ano 38 1 0.04 39 6 0.03 51.9 1.3 0.04 *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo. US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002. US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003. Infecções durante os Estudos Clínicos

  13. Infecções granulomatosas M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total Etanercepte n=113.000 P 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23 83 (73,5) <0,001 Infliximabe n=233.000 335 (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68 556 (238,6) Nota: entre ( ) %/100.000 Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5 Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)

  14. 72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5 Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa

  15. Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

  16. Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre Fagocitose pelo macrófago alveolar Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida

  17. Fagocitose Fonte: C.G. Zettler

  18. Lisossoma Fagocitose Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Crescimento livre do bacilo intra macrófago Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Macrófago

  19. Recrutamento Fonte: C.G. Zettler

  20. Macrófago Alvéolo Capilar Monócito Linfócito Polimorfo Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular

  21. Macrófago Alvéolo Capilar Monócito Linfócito Polimorfo Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito

  22. Fragmentos MHC Proteína de transporte Complexo protéico de sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Macrófago

  23. Sinalização MHC 1 ou 2 TCR ativação Linfócito ativado CD8 ou 4 Linfócito (CD3) Sinalização Ativação linfocitária Macrófago

  24. Sinalização MHC2 Sinalização MHC1 L.T-CD4 L.T-CD3/8 Ativação Th 0 L.T-CD3/4 Ativação L.T-CD8 Diferenciação 4 L.Tm Ativação Th 1 Th 2 Grânulos bacteriostáticos IL 2 + 12 It e outras IL 4, 10 e outras Grânulos bactericidas Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões Hapoptose-citoxicidade (ação de grânulos), hipersensibilidade Imunidade na TB Macrófago

  25. Granulomas

  26. Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células

  27. O macrófago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade (C) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E) Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:

  28. Doença Assintomática Sintomática Latência Infecção localizada TB inaparente TB doença Infecção extensa Seqüelas Doença com cura expontânea Após doença com cura expontânea Infecção Doença Uma tentativa de classificar a tuberculose

  29. Tamanho da enduração (em mm) Resposta “booster” ou reação anamnéstica ou nova infecção 20 Infecção ou Vacinação 15 10 5 0 Senescência Novo PPD PPD Fase pré - tuberculínica (3 a 4 semanas) Curva da infecção infecção natural Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG Comportamento da reação tuberculínica

  30. Adoecimento primário Adoecimento secundário Países com 90% 10% Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70% Média prevalência dos casos dos casos Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ? Modelos de adoecimento da tuberculose

  31. TB-Notificada (incidência) 85.000 casos TB-Estimada (prevalência) 95.000 casos TB-Oculta (10.000) TB-Infecção 45.000.000 pessoas Outro problema da tuberculose no Brasil

  32. Avaliação clínica inicial Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos PPD Avaliação do especialista PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm) RX Tórax alterado imagem suspeita ou seqüela de TB RX Tórax Normal RX Tórax Alterado compatível com seqüela de TB RX Tórax Normal Uso de Anti-RNF após avaliação do especialista Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser introduzido em sua vigência Uso de Anti-TNF liberado com seguimento clínico de rotina Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

  33. TB e anti-TNF alfa ainda em discussão • PPD+ e vacinação • Necessidade de repetir quimioprofilaxia • Repetir o PPD após um ano de profilaxia • “booster”como parte da avaliação inicial • TB prévia • Anergia e os novos testes

  34. Caso 2 – AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnóst. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z) Caso 1 – AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE

  35. Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m)

  36. Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

  37. Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador de TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

  38. LITERATURA INDICADA • Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV • Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6 • Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii • Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R.Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii • Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002 • Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5 • Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45 • Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70

  39. Muito obrigado pela atenção! “Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose...” fernandofiuza@terra.com.br Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP

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