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Les comptages particulaires dans les solutés injectables

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Les comptages particulaires dans les solutés injectables

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  1. Les comptages particulaires dans les solutés injectables Principe Normes Pharmacopées Tests et procédures Modifications à venir

  2. Définition des matières Particulaires • Matières insolubles indésirables • Considérées comme “contaminant” et “dénaturant” par le Food and Drug Act, du fait que leur composition chimique est variable et ne peut être spécifiée sur l’étiquette.

  3. Définition des types de particules • Intrinsèques • Particules présentes dans la solution, non retirées par la filtration ni la clarification avant le remplissage. • Particules laissées sur le flacon ou le bouchon après lavage et nettoyage. • Extrinsèque • Particules provenant de l’environnement et venant au contact du produit ou du flacon. • Relargages issus du vieillissement du caoutchouc, verre ou plastique. • Particules provenant de réactions de précipitation

  4. Dangers particulaires Possibles • Possibilité d’occlusion des capillaires et artères • Globules rougesenviron 5 µm • Capillaire (5 à 10 µm) • Artérioles et veinules (10 à 50 µm) • Menace d’infections microbiennes • Possibilité de réactions allergiques

  5. Théorie du comptage des particules • Capteurs et systèmes à diffusion de lumière • Capteurs et systèmes à absorption de lumière (extinction) • Etalonnage des compteurs • Sphères de polystyrène "latex" • Poussières étalon ISO MTD • Caractéristiques physiques (microscope) à utiliser en cas de litige

  6. Capteur à absorption de lumière • Source lumineuse : diode laser • Mesure dans un volume « sensible » (View-Volume) • Pas de particule : 100% d’intensité lumineuse projetée • Présence particule : Mesure de la diminution d’intensité lumineuse Entrée échantillon Laser Détecteur Evacuation de l'échantillon

  7. Différences entre Compteur Optique et Microscope • Orientation et déplacement des particules • Dimensionnement des Particules • Zone sensible (view volume) • Étalonnage Sources d'erreurs des compteurs optiques • Coïncidence optique • Saturation électronique • Débit • Volume mesuré • Interférences dues à l'indice de réfraction • Émulsions • Bulles d'air

  8. Dimensionnementdes Particules Plus grande Dimension Diamètre de Martin Surface projetée, compteur optique Diamètre de Ferret

  9. Qu’est-ce qui le « View-volume » • Le volume, dans la cellule, où le faisceau laser coupe le chemin de l'échantillon

  10. Comptage électronique, Taille de particule • Convertir un signal optique en un signal électronique.

  11. mVolt 50% µm Dimension ( µm) = mVolt (réponse) Étalonnage

  12. Effets du débit sur la mesure

  13. Ideal instrument 16,000 10% Coincidence 14,400 Measured Counts Actual instrument 16,000 True Counts • Erreur de coïncidence = • Agrégats • Particule Simple = Erreur de Coïncidence dans le Capteur

  14. Cumulé Différentiel Comment ça marche Taille 3 Taille 2 Taille 1

  15. Les différentes pharmacopées et le comptage particulaire dans les injectables • Ce qui existe • Ce qui va changer

  16. Les Pharmacopées • USA • USP 29 <1> Injectables • USP 29 <788> Matières particulières dans les injectables • USP 29 <789>Matières particulières dans les Solutions Ophthalmiques • Europe • EP 5.5 (0520) Préparations parentérales EP 5.5 (2.9.19) Contamination Particulaire : Particules invisible

  17. Les Pharmacopées (suite) • Japon • JP XIV <11> Injectables : Règlementation générale • JP XIV, <24> Matières particulaires insolubles dans les injectables • JP XIV <25> Matières particulaires insolubles pour les Solutions Ophthalmiques

  18. Les Pharmacopées (suite) • Corée • KP VIII <52> Matières particulaires insolubles dans les injectables • Fondamentalement une copie des normes japonaises • Australie • Applique les directives des BPF européennes

  19. Méthodes de contrôle • Méthode primaire (dans tous les cas) • Compteur optique de particules [COP] • Compteur à absorption de lumière • Méthode Secondaire • Microscope Optique • Subjective • Travail de laboratoire intensif et délicat • Nécessite plus de temps pour traiter les échantillons

  20. Définitions des volumes • SVI • Injectables petit volume (Small volume Injectable) • Moins de 100 ml • 1ère catégorie : > 25 ml • 2ème catégorie : ≥ 25 ml • LVI • Injectables grand volume (Large Volume Injectable) • 100 ml et plus

  21. Tableau comparatif des exigences selon les pharmacopées

  22. Procédures de test de l’appareillage • USP • Précision du volume • Précision du débit • Étalonnage • 3 sphères étalon minimum (10,15 & 25 µm) • Résolution à 10 µm meilleure que 5% • Précision de comptage • Kit USP (blanc et suspension de particules de référence) • Mesures du blanc et de la suspension à 10 et 15 µm • Résultats compris dans l’intervalle défini sur le certificat)

  23. Procédures de test de l’appareillage (suite) • EP • L'appareil est étalonné à l'aide de dispersions de particules sphériques SCR de taille connue et comprise entre 10 μm et 25 μm. Ces particules de référence sont dispersées dans de l'eau exempte de particules R, en évitant l'agglomération des particules. • JP/KP • Exigences identiques à l’USP

  24. Ce qui doit changer • Harmonisation entre USP 788 et EP • Interim Revision Announcement annoncédansPharmacopeial Forum33(2) • Date de publication : 1er Avril 2007 • USP 30 NF-25 • Publication reportée au 1er mai 2007 • Prévue en novembre 2006 elle a été reportée à mai 2007 pour donner aux utilisateurs plus de temps pour modifier leurs méthodes et procédures afin d’être conforme aux exigences de la nouvelle USP-NF révisée

  25. L’USP <788> devient pratiquement une copie mot à mot de l’ EP 2.9.19 • Au moins 4 mesures pour un échantillon • Au lieu de 3 actuellement • Prélever au moins 25 ml d’échantillon pour SVI < 25 ml • Au lieu de 20 actuellement • Modification du test de propreté de la verrerie • Test à10 microns seulement • Effectuer Exactement 5 prélèvements de 5 ml • Pas plus de 25 particules ≥ 10 µm pour 25 ml

  26. Pour les procédures de test de l’appareillage • Suppression de ces procédures • Les experts USP envisagent d’intégrer dans l’avenir un chapitre “consultatif” qui traitera de ces procédures • Pas d’intervalle défini pour le ré-étalonnage ou la re-qualification • Utilisation des sphères de référence USP exigées pour la procédure d’étalonnage

  27. Pour les volumes ≤ 25 ml • Il faut mélanger au moins dix contenants. • Dans le cas de très petits volume il est possible de diluer ce mélange avec de l’eau ou un solvant (si l’eau n’est pas compatible) exempts de particules pour atteindre les 25 ml • Les injectables ayant un volume de 25 ml ou plus peuvent être examinés individuellement.

  28. Comparaison entre l’ancienne et la nouvelle version de l’USP

  29. Harmonisation des pharmacopées US et JP • JP XV <6.07> • Comptage des particules insoluble dans les injectables • Date Effective : 1er Octobre 2007 • Reprend toutes les modifications apportées à l’USP

  30. Merci de votre attention Des questions ?