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  1. Review 1.抗微生物药对细菌有哪些作用机理? 2.病原体可通过哪些机理产生耐药性? 3.使用化疗药物时应考虑哪些问题? 4.第三代喹诺酮类药物的主要特点是什么? 5.应用磺胺类药物尤需注意什么? 6.呋喃唑酮、呋喃妥因的主要用途各是什么?

  2. Chapter 39 -lactam antibiotics(-内酰胺类抗生素) The department of pharmacology:辛志伟

  3. Contents for Learning Sect.1 概述 Sect.2 青霉素类 Sect.3 头孢菌素类 Sect.4 其它-内酰胺类 Sect.5 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂

  4. Purpose and Requirement Master:concept of antibiotics;effects, usage and adverse effects of penicillin G. Be familiar with:the commonness of-lactam antibiotics; basic features of othe penicillins and cephalosporins. Know:the feature of other -lactam antibiotics. English words: 青霉素结合蛋白 penicillin-binding proteins, PBPs; -内酰胺酶 -lactamase; 青霉素G penicillin G; 阿莫西林 amoxicillin; 头孢菌素类 cephalosporins

  5. Sect.1 Introduction 一、抗生素的概念: (一)定义: 抗生素是指由某些微生物在生长过程中产生的,能抑制或杀灭其它病原微生物或肿瘤细胞的化学物质。包括天然品和半合成品。 (二)分类: 二、-内酰胺类抗生素的基本特性 (一)结构与分类 1.结构:均有-内酰胺环,为其抗菌所必须,也 是-内酰胺酶的作用靶点。 Tab. Fig.

  6. 2.分类: 青霉素类;头孢菌素类;其它-内酰胺类; -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 (二)抗菌作用机制 与PBPs结合→抑制转肽酶→抑制菌壁粘肽合成 不同的-内酰胺类药物穿透不同细菌胞壁或外膜的能力不同;不同细菌胞膜上的PBPs数量、分子量、对-内酰胺类抗生素的敏感性均不同,因而不同细菌对-内酰胺类抗生素中不同药物的敏感性也不同。 Fig.

  7. 特点: 1.为繁殖期杀菌剂:繁殖期>静止期。 2.对人、畜毒性低:无细胞壁。 (三)耐药机理 1.产生-内酰胺酶:水解-内酰胺类抗生素 产生“牵制机制” -内酰胺酶种类很多,不同的-内酰胺酶对不同的-内酰胺类抗生素破坏能力不同;不同的细菌可产生不同的-内酰胺酶。故不同细菌对不同-内酰胺类抗生素的耐药性不同。 2.改变PBPs结构:或增加合成量或合成新的PBPs 3.降低菌膜的通透性:G-菌 4.增强药物外排; 5.减少自溶酶的产生 Fig.

  8. Sect.2 drugs used usually 一、青霉素类(penicillins) 结构与分类: 基本结构:6-氨基青霉烷酸(6-APA) 分类:天然品: 苄青霉素      耐酸类          耐酸耐酶类    半合成品:  广谱类          广谱、抗绿脓杆菌类          主抗G-菌类 

  9. (一)天然品:苄青霉素 (青霉素G,penicillin G) 理化性质   为一种不稳定的有机酸,常用其钠盐或钾盐。其晶粉较稳定,易溶于水。其水溶液极不稳定,遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏,在室温下24小时,其活性大部分丧失。

  10. 体内过程 吸收:口服无效(易破坏、吸收少);肌注吸收快 而完全,Tmax0.5h。 分布:血浆蛋白结合率46~58%,主要广泛分布 于细胞外液(关节腔、浆膜腔、间质液 等),房水、脑脊液含量低,但有炎症时 可达有效浓度。 消除:主以原形经肾排泄(肾小球滤过10%,肾 小管分泌90%),故尿中浓度高, t1/20.5~1.0h。丙磺舒可竞争抑制其排泄; 为延长作用时间可使用长效制剂(普鲁卡 因青霉素或苄星青霉素)。

  11. 作用、用途 抗菌谱: 1)大多数球菌(G+、G-); 2)G+杆菌; 3) 少数G-杆菌(流感、百日咳) 4)放线菌;5)螺旋体 耐药性:除金葡菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜 炎球菌易耐药外,一般不易耐药。 应用:各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。 注意: 1)敏感金葡菌首选青霉素G;耐药金葡菌宜首选耐酶青霉素类。 2)流脑时青霉素与磺胺嘧啶(SD)均可作首选药。

  12. 3)细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素)3)细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素) 4)G+杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。 5)作预防宜用长效制剂:普鲁卡因青霉素(40万~80万u qd. i.m.)或苄星青霉素(60万~120万u 1~2次/月 i.m.)。 不良反应 1.过敏反应:最常见 致敏原:青霉素或6-APA高分子聚合物、青霉素的降解产物(青霉烯酸,青霉噻唑蛋白)等。 表现:各种类型的变态反应,最严重的是过敏性休克。

  13. 1)询问过敏史 2)做皮试:末用过;已停用有三天以上;更换批号 3)临用现配 4)避免局部使用 5)避免饥饿时注射 6)留察0.5h 7)备好抢救物品:0.1%肾上腺素、异丙嗪、糖皮质激素、氧气瓶、气管切开包等 8)一旦出现过敏性休克,立即就地抢救(首先皮下或肌注肾上腺素0.5~1mg)。 防治措施:

  14. 2.局部刺激(钾盐>钠盐):疼痛、红肿、硬结;神经损害(周围神经炎、青霉素脑病)。2.局部刺激(钾盐>钠盐):疼痛、红肿、硬结;神经损害(周围神经炎、青霉素脑病)。 3.赫氏反应:治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽时出现的症状加剧现象。 4.高钠或高钾血症:与大量用药、肾功不良有关。

  15. 基本特点: 1)与青霉素交叉过敏,用前宜用青霉素做皮试。 2)对革兰氏阳性菌疗效一般不及青霉素。 3)分别具有耐酸、耐酶、广谱等特点。 (二)半合成青霉素

  16. 特点: 耐酸,口服有效,但血药浓度一般较低;抗菌谱与青霉素相同,而抗菌力较弱。故不宜用于严重感染。 常用药: 青霉素V(penicillin V,苯氧甲青霉素) 非萘西林(phenethicillin,苯氧乙青霉素) 海巴明青霉素V(hydrabamine penicillin V) 丙匹西林(propicillin,苯氧丙青霉素) 1.耐酸青霉素类

  17. 特点: 1)除甲氧西林外均耐酸,但食物可影响其吸收,故宜空腹服。 2)抗菌谱同青霉素而抗菌力较弱。 3)耐酶(不易被青霉素酶水解),主用于耐药金葡菌感染(首选)。 常用药:苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林(为第1个耐酶青霉素,对之耐药的金葡菌称为MRSA,对所有-内酰胺类均耐药) 口服吸收:双氯西林>氯唑西林>氟氯西林>苯唑西 林 抗菌力:双氯西林>氟氯西林>氯唑西林、苯唑西林 2.耐酶青霉素类

  18. 特点: 1)耐酸,可口服;但不耐酶。 2)广谱,虽对G+杆菌及多数球菌不及青霉素;但对肠球菌强于青霉素;对多数G-杆菌(尤其是伤寒、副伤寒杆菌,大肠杆菌、变形杆菌)作用较强,对其它G-杆菌作用弱于氨基甙类及多粘菌素类,对多数厌氧菌也有效;但对绿脓杆菌无效。 3)肝、胆汁、肾中浓度高。 3.广谱青霉素类

  19. 常用药物

  20. 4.广谱、抗铜绿假单孢菌类 特点: 1)不耐酸、不耐酶。 2)抗菌谱广(与前一类相仿),且对绿脓杆菌作用较强,主用于绿脓杆菌引起的各种感染。 常用药: Tab.

  21. 5.主抗G-菌青霉素类 特点: 对G-杆菌产生的-内酰胺酶较稳定,对G-杆菌及球菌作用强(因其作用靶位是PBP2,故只产生抑菌作用);对G+菌作用弱,尿中药物浓度高,尤适于尿路感染。 常用药: 美西林(mecillinam): 匹美西林(pivmecillinam):可口服。为美西林的双 酯化合物,在体内迅速水解为美西林而产 生作用。 替莫西林(temocillin):

  22. 二、头孢菌素类(先锋霉素类) (一)基本特点 1)均为半合成品:母核为7-氨基头孢烷酸 (7-ACA),活性基团也是-内酰胺环。 2)抗菌机理、特点同青霉素类:也属繁殖期杀菌剂。 3)对-内酰胺酶的稳定性>青霉素类:但与青霉素类有部分交叉耐药。 4)过敏反应较少:但与青霉素类有5%~10%的交叉。 5)价昂:一般不作首选药使用。 (二)常用品种 Tab.

  23. (三)体内过程 吸收:可口服者耐酸,口服吸收好;余需注射给药。 分布:各组织均有分布,也可透过胎盘;其中第三代在前列腺、房水、脑脊液中可达有效浓度。 消除:多数主以原形经肾排泄,尿中浓度高;头孢哌酮及头孢曲松则主经肝、胆排泄;多数t1/2为0.5~2h,但头孢曲松可达8h。 (四)作用与用途 抗菌作用 Tab.

  24. 临床应用 第一代:对青霉素过敏或耐药的G+菌感染。 第二代:对第一代耐药的细菌(G+及G-)感染 第三代:厌氧菌及G-菌引起的严重感染(败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等) 第四代:对第三代耐药的细菌(G+、G-、厌氧菌)感染。 (五)不良反应 1.过敏:<青霉素类;罕见过敏性休克;与青霉素类有5%~10%交叉过敏。 2.局部刺激:口服-消化道反应;静注-静脉炎 3.肾毒性:可损害近曲小管。第一代明显;第二代较弱;第三代几无;第四代无。

  25. 4.二重感染:偶见于第三代、第四代。 5.出血:头孢孟多和头孢哌酮可引起低凝血酶原血症或血小板减少,而致出血。 6.神经精神症状:大量时出现,可致头痛、头晕、中毒性精神病等。

  26. (一)碳青霉烯类 特点:对PBPs亲和力强,抗菌力强,抗菌 谱广,耐酶且稳定。 应用:主用于G+、G-需氧菌,厌氧菌及 MRSA引起的严重感染或它药无效 的感染。 不良反应:消化道反应、过敏、神经系反 应、肾损害。 常用品种: 三、其它-内酰胺类 Tab.

  27. (二)头霉素类(cepharmycins) 特点:抗菌谱广,抗菌力强(对G+、G-菌作用与第二代头孢菌素相似,对厌氧菌有高效),对-内酰胺酶的稳定性>头孢菌素类;组织分布广,在脑脊液中浓度高,主以原形经肾排泄。不良反应少。适用于需氧菌与厌氧菌引起的混合感染。 常用药: 头孢西丁(cefoxitin);头孢美唑(cefmetazole); 头孢替坦(cefotetan);头孢拉宗(cefbuperazone); 头孢米诺(cefminox)

  28. (三)氧头孢烯类(oxacephalosporins) 特点:抗菌作用与第三代头孢菌素类相似,对-内酰胺酶极稳定;在脑脊液和痰液中浓度高,血药浓度维持较久。主用于较严重的感染。不良反应少(偶致出血)。 常用药:拉氧头孢(latamoxef); 氟氧头孢(flomoxef)

  29. 特点: 对需氧G-菌(包括绿脓杆菌)有强大杀菌作用,对G+菌及厌氧菌作用弱;且有耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏的特点。体内分布广,适用于革兰氏阴性菌引起的感染。不良反应少。 常用药:氨曲南(aztreonam); 卡芦莫南(carumonam) (四)单环-内酰胺类(monobactams)

  30. (一) -内酰胺酶抑制剂 特点: 本身抗菌谱广,但抗菌力弱;能抑制多种-内酰胺酶,从而保护其它-内酰胺类药物的活性。故常与其它-内酰胺类抗生素组成复方制剂应用,以增强后者疗效。 常用药:克拉维酸(clavulanic acid,棒酸) 舒巴坦(sulbactan,青霉烷砜) 他唑巴坦(tazobactam,三唑巴坦) 常用含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂 四、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 Tab. Tab.

  31. -内酰胺类抗生素是一大类常用抗生素,它包括青霉素类;头孢菌素类;非典型-内酰胺类。-内酰胺类抗生素是一大类常用抗生素,它包括青霉素类;头孢菌素类;非典型-内酰胺类。 共性: 1)抗菌机理为与PBPs结合,抑制菌壁粘肽合成,为繁殖期杀菌剂,对人畜毒性甚小。 2)细菌耐药的主要机理是①产生-内酰胺酶水解本类抗生素或产生牵制作用;②改变PBPs结构;③改变胞壁或外膜对药物的通透性;④减少自溶酶的产生 Summary

  32. Questions 1.-内酰胺类抗生素有哪些主要特点? 2.青霉素G的抗菌谱如何? 3.防治青霉素过敏性休克的措施有哪些?

  33. Preparation Lessonsfor Next Class Chapter 40 Macrolides, lincomycins and polypeptides Chapter 41 Aminoglycosides

  34. 抗生素的分类 Back

  35. 青霉素类的基本结构 6-APA S O H CH3 R1-C N-C C C B CH3 C N C C O R2 O O 酰胺酶作用点 -内酰胺酶作用点 Back A

  36. 头孢菌素类的基本结构 7-ACA H N S 1 R1 C O 7 A B 5 3 R2 N O 酰胺酶作用点 COO- -内酰胺酶作用点 Back

  37. Back -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制 抑制细菌分裂 -内酰胺类 PBPs有多种。其中PBP1~3与细菌胞壁粘肽合成、分裂繁殖及维持形态关系密切,而PBP4~6则与细菌生存关系不大。 抑制菌壁 粘肽合成 + PBPs 死亡 自溶酶 菌体破裂、溶解 变成不稳定的球形体

  38. Back 革兰氏阴性细菌

  39. 常用头孢菌素类药物 Back 蓝色为可口服药。

  40. Back 四代头孢菌素类药物抗菌作用比较

  41. Back 常用碳青霉烯类药物

  42. 常用广谱、抗铜绿假单孢菌类(1)

  43. Back 常用广谱、抗铜绿假单孢菌类(2)

  44. Back 常用-内酰胺酶抑制剂

  45. 常用含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂 Back