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基于 MICA 的肿瘤治疗新途径

基于 MICA 的肿瘤治疗新途径. 资料 收集：余柏仲 PPT 制作：苗玉辉 报告讲解：郄 玉. 课题背景 MICA 相关的分子机制 合适的药物靶点的选择 目前遇到的困难 前景展望 特别感谢. 课题背景 MICA 相关的分子机制 合适的药物靶点的选择 目前遇到的困难 前景展望 特别感谢. 课题背景. 恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗（药物治疗）在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。

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基于 MICA 的肿瘤治疗新途径

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Presentation Transcript

  1. 基于MICA的肿瘤治疗新途径 资料收集：余柏仲 PPT制作：苗玉辉 报告讲解：郄 玉

  2. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  3. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  4. 课题背景 恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗（药物治疗）在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。 近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要手段。 近几年的研究表明MICA相关的免疫调节为肿瘤的治疗提供了新的药物靶点。

  5. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  6. MICA相关的分子机制 • MICA MICs为MHC2I类相关分子(MHC class Ⅰ-related molecules , MIC家族共有7个基因( MICA～MICG) ,在这7个基因中仅有MICA和MICB可以转录出mRNA。MICA、MICB位于HLA-Ⅲ类基因区靠近Ⅰ类基因一侧。 MICA表现出高度多态性,大约有60个等位基因。MICA蛋白为383个氨基酸的膜结合多肽,核心蛋白相对分子质量为43000。 人类MICA不表达于正常组织细胞或仅低表达于肠上皮细胞,然而它在肿瘤细胞株和上皮来源的原发性肿瘤如肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等细胞高表达。

  7. MICA相关的分子机制 • MICA通过与NKG2D特异性结合发挥作用 • NKG2D NK细胞活化性受体,属C型凝集素样受体。同型二聚体。分为NKG2D-L和NKG2D-s两种类型。 人类NKG2D表达于所有的NK细胞上，在未受刺激的外周血CD8+αβT、γδT细胞和巨噬细胞也有表达，所以同时参与调节固有性免疫应答和适应性免疫应答。 NKG2D受体与不同转接蛋白结合可传递不同类型的活化 信号: 通过包含YxxM基序的DAP10传递协同刺激信号;通过包含ITAM基序的DAP12来传递完全激活信号。

  8. MICA相关的分子机制 • NKG2D-MICA通路 NKG2D MICA 1.NKG2D-MICA的相互作用可有效的激起NK细胞和CTL细胞的杀瘤作用。 2. NKG2D-MICA通路对NK细胞的激活作用强度甚至可以超过MHC Ⅰ分子对NK细胞的抑制作用。即使肿瘤细胞上的MHCⅠ类分子与NK细胞共价结合抑制NK的杀伤作用,NK仍然能够同时识别肿瘤细胞表面的MICA分子并杀死肿瘤细胞。

  9. MICA相关的分子机制 • 依赖NKG2D-MICA的肿瘤免疫逃避 MICA分子在正常细胞中很少表达，而几乎所有的肿瘤细胞都会表达MICA。 肿瘤细胞早期可通过低表达MICA分子,晚期通过分泌可溶性MICA分子达到逃避NK杀伤的目的。 2002年Groh等人发现上皮源性肿瘤患者血清中存在可溶性MIC分子，之后Salih等发现白血病患者血清中也有sMIC分子 。并证明这些sMIC分子都是肿瘤源性,它们通过竞争性与细胞毒性T细胞、NK细胞表面的NKG2D结合,导致NKG2D受体下调乃至消失,从而减弱NKG2D-MICA通路介导免疫监视作用。之后的大量试验证明可溶性MICA在许多恶性肿瘤患者血清中都存在,如肺癌,肠癌,乳腺癌,前腺腺癌甚至神经母细胞瘤。

  10. MICA相关的分子机制 • sMICA sMICA是在血清中发现的一类可溶性MICA分子，目前公认的说法是：它是由MICA分子在基质金属蛋白酶作用后从细胞膜上脱落形成的。 sMICA能降低CD8+ T细胞和NK细胞的NKG2D表达，从而抑制其杀伤活性。作用机制可能与sMICA诱导NK细胞“脱敏”作用有关。 正常人的sMICA显著低于良性疾病和恶性患者,良性疾病又明显低于恶性患者。而且恶性患者sMICA高低与疾病发展阶段成正相关。而且sMICA与肿瘤转移程度密切相关。,但与肿瘤大小,细胞分化程度,淋巴结浸润程度无关。因此血清中sMICA的表达可作为肿瘤预后和诊断的一项指标。

  11. MICA相关的分子机制 sMICA的作用示例： 在无sMICA存在时，NKG2D-MICA通路介导NK细胞杀伤肿瘤细胞。 在大量MICA脱落成为sMICA后，由于竞争性抑制会阻断NKG2D-MICA通路；同时诱导NKG2D表达降低，阻碍NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

  12. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  13. 合适的药物靶点的选择 • NKG2D-MICA通路相关的分子作用机制中存在许多的潜在的药物作用靶点，可以为抗肿瘤药物的设计提供思路。 • 设想的三种药物设计方案： 1.提高MICA表达量的药物 相关药物分子作用后提高肿瘤细胞MICA的表达量，进而增加NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。 张虹丽，用苦菜碱处理K562和K562/ADM细胞，使其MICA表达量明显上升，NK细胞对其杀伤性也明显增加。

  14. 合适的药物靶点的选择 2.通过抑制sMICA活性的药物设计 sMICA能够竞争性的与NKG2D结合。从而阻断NKG2D-MICA通路，并且sMICA还能够调控降低NKG2D的表达量。 设计小分子化学物与sMICA特异性的结合从而抑制其活性，可以阻止其对NKG2D-MICA通路的竞争性抑制作用和对NKG2D表达量的调控。进而阻断了肿瘤细胞通过NKG2D-MICA通路相关的免疫逃逸。

  15. 合适的药物靶点的选择 3.通过抑制MICA脱落成为sMICA设计的药物 目前公认的观点是在肿瘤晚期MICA更容易从细胞膜上脱落成为sMICA，这一过程主要由基质金属蛋白酶作用，具体的基质金属蛋白酶类型和作用机制还不太清楚。 通过抑制基质金属蛋白酶活性可以有效的阻断这一过程，从而降低sMICA的浓度，进而解除sMICA对NKG2D-MICA通路及NKG2D表达量的影响。 Salih用基质金属蛋白酶抑制剂抑制金属蛋白酶,细胞表面MICA表达明显升高,而膜表面MICA脱落受到抑制。

  16. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  17. 目前遇到的困难 • MICA从膜上脱落成为sMICA的具体机制尚不甚清楚 • MICA不仅仅在肿瘤细胞中表达，在人肠道等地方也有低表达，在慢性炎症过程中也会有正常细胞表达，相关机理的不明确对于药物设计有一定影响。 • MIC家族同时还参与自身免疫疾病、器官移植后的排斥反应以及对外来微生物的免疫防御等过程，作用的分子机制也与NKG2D-MICA通路有关，相关的详细作用机理对于此类抗肿瘤药物的设计也有影响。

  18. 前景展望 • 随着研究的进展，对于MICA相关的分子调控机制等会更加明确。 • 由于MIC家族在肿瘤细胞中的特异表达较好，相关的靶向治疗药物会逐渐被研发出来。 • 基因水平调控MIC分子表达、重组抗人MIC分子抗体或者重组人可溶性MIC分子应用于临床治疗。

  19. 特别感谢 高绪远同学在本课题的提出、讨论、整理过程中都给予了较多的帮助和指导，谨在此表示感谢！

  20. THANK YOU!

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