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Isoquinoline or Benzyl Isoquinoline Alkaloids

Isoquinoline or Benzyl Isoquinoline Alkaloids . Isoquinoline Alkaloids 於現代醫療上仍佔有重要的地位，屬於本類的重要生藥及其生物鹼有： 吐根 (Ipecac) － Emetine 北美黃連 (Hydrastis) － Hydrastine 、 Berberine 血根 (Sanguinaria) － Sanguinarine 南美箭毒 (Curare) － Tubocurarine 黃連 (Coptis) － Berberine 阿片 (Opium) － Morphine 、 Codeine.

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Isoquinoline or Benzyl Isoquinoline Alkaloids

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  1. Isoquinoline or Benzyl Isoquinoline Alkaloids

  2. Isoquinoline Alkaloids於現代醫療上仍佔有重要的地位，屬於本類的重要生藥及其生物鹼有： • 吐根(Ipecac)－Emetine • 北美黃連(Hydrastis)－Hydrastine、Berberine • 血根(Sanguinaria)－Sanguinarine • 南美箭毒(Curare)－Tubocurarine • 黃連(Coptis)－Berberine • 阿片(Opium) －Morphine、Codeine

  3. Fig. 9-7 Biosynthesis of Papaverine

  4. Biosynthesis of Morphine and Codeine

  5. Papaver somniferum 具有高度進化的次級代謝系統得以讓嗎啡的生成達到頂點，另一品系罌粟P. bracteatum Lindley似乎缺乏重要的去甲基能力而僅生成Thebaine • Thebaine→codeine,hydromorphone • 生合成位置→罌粟的各種不同細胞→乳脂管道中 • 單離的罌粟乳脂(Latex)在相關前驅物及輔助因子的存在下，被發具有生合成相關生物鹼的能力，罌粟乳脂也被發現同時具有分解代謝Morphine的現象

  6. Opium or Gum Opium • 別名－鴉片 • 來源－本品係罌粟科植物，罌粟(Papaversomniferum Linné)或其變種(P. somniferum Linné var. album DeCandolle)之未成熟蒴果(Capsules)經切割後，所流出之乳汁，於空氣中乾燥而得。Opium源自希臘語opion意指罌粟汁，而Papaver是罌粟的拉丁語，somniferum是拉丁語指產生睡眠作用。

  7. 產地、商品 • 產地－土耳其、阿富汗、印度、巴基斯坦、泰國、緬甸、寮國（金三角）；另外，西班牙、法國、澳洲等國一出產罌粟子及罌粟桿（Poppy straw），前者供食用、後者供嗎啡製造。 • 1.土耳其阿片(Turkish opium)：於西部省分生產者稱為藥師阿片(Druggists opium)，北部及南部省分生產者稱為軟阿片(Soft opium)，其含嗎啡10~21% • 2. 印度阿片(Indian opium)：目前阿片之主要來源，含嗎啡10%(唯一合法) • 3. 中國阿片(Chinese opium)：含嗎啡4~11% • 4. 伊朗阿片(Persia opium)：含嗎啡4~12%

  8. 成 分 • 含有30種以上生物鹼，所含生物鹼稱Pantopon，而第一個由阿片中抽出者為Noscapine (Narcotine)，1806年Serturner首度自阿片中分離出嗎啡(Morphine)。 • Morphine：4~21%；規定－無水嗎啡應在9.5﹪以上 • Codeine：0.8~2.5% • Noscapine：4~8% • Papaverine：0.5~2.5% • Thebaine：0.5~2.5% • others：narceine, protopine, laudanine, codamine, cryptopine, lanthopine, meconidine…

  9. Meconic acid 3~5% • 以游離或與morphine, codeine或其他生物鹼結合。 • Meconic acid僅存在阿片中，故可做為阿片的確認試驗成分。取阿片粉末，加鹽酸2滴、乙醇5ml，振搖、過濾，濾液蒸乾後，加少量水溶解，再加FeCl3試液，即呈紅色，若再加稀鹽酸色不加深。

  10. 阿片製劑 • Paregoric tincture或Camphorated opium tincture(阿片樟腦酊)：用做抗蠕動劑(antiperistaltic) ，使用前先與適量的水混合成乳狀液體，相當小劑量的阿片就可產生止瀉作用而不至於產生麻醉性的效果。 • 含無水嗎啡0.05%；由阿片酊、苯甲酸、樟腦、八角茴香及乙醇組成。

  11. Laudanum, Opium tincture, or Decolorized opium tincture • 阿片酊：含無水嗎啡1%。 • 用途與阿片樟腦酊相同。 • Poppy seed (Maw seed)：P. somniferum var. nigrum之種子，含極微量生物鹼。 • 含50%脂肪油，可用作注射劑溶劑、製造油漆、也供食用。

  12. Opium Alkaloids

  13. Morphine • Morphinan isoquinoline alkaloid • 嗎啡及其鹽類呈白色絲狀結晶、方塊狀結晶或細結晶性粉末；在空氣中安定、無臭、具苦味。 • 嗎啡是麻醉性鎮痛劑的原型(Prototype)藥物，嗎啡在中樞神經系統有好幾個作用位置，以產生麻醉性鎮痛作用

  14. 嗎啡對mu (m)及kappa (k)型阿片類受體產生催動作用(Agonist) • 在supraspinal level下產生鎮痛作用，與幻覺作用、呼吸抑制與生理依賴性，都是源自m受體的催動效果 • k 受體的催動在spinal level下產生鎮痛作用、瞳孔縮小及鎮靜作用 • 嗎啡及其鹽類屬管制麻醉鎮痛藥品，具強催眠與麻醉作用，使用上會引起噁心、嘔吐及成癮。

  15. 一般作用在中樞神經系統的鎮痛劑，的共同結構特色：一般作用在中樞神經系統的鎮痛劑，的共同結構特色： • 結構中心有一四級碳(Quaternary carbon) • 有一苯環或類似構造(Isostere)直接結合在此碳上 • 帶有一個三級氮(胺)構造(Tertiary nitrogen) • 三級胺與中心四級碳的距離為2個碳 • 嗎啡與具有鎮痛作用之相關阿片類生物鹼都具有以上結構特色，嗎啡的中心四級碳為C-13，結合於該中心碳的苯環為其結構之C1~C4與C11~C12，三級氮透過C15, C16的兩個碳，橋接中心碳

  16. Codeine • 來源－可單離自阿片（0.2~0.7%），或由Morphine甲基化或是以Thebaine適當的去甲基化再經還原作用而得 • Codeine = (3-O-)methyl morphine • Codeine及其鹽類，呈細針狀結晶或白色結晶性粉末，在空氣中易風化。 • 為麻醉性鎮痛劑與鎮咳劑，具鎮靜作用，但較常用於減輕咳嗽，被認為較不具毒性與成癮性。

  17. Diacetylmorphine or Heroin • 乙醯化嗎啡，作用與morphine類似，但效果更強，由於其危險性與成癮性皆強，因而屬於禁止製造、使用的藥物

  18. Papaverine 罌粟鹼 • 來源－阿片中含量約1%，也以化學合成為來源。 • 鹽酸罌粟鹼(Papverine HCl) ，呈白色結晶或白色結晶性粉末，無臭、微苦。 • Papverine為平滑肌鬆弛劑，主要用於治療腦部與周邊缺血(Ischemia)伴隨之動脈痙攣，與心肌缺血性不整脈(arrhythmia) 。

  19. Hydromorphone HCl or Dihydromorphinone HCl • 由嗎啡的6-OH氧化成酮基及D7還原飽和而來， • 為強效麻醉性鎮痛劑，具有極強的呼吸抑制作用。 • 使用劑量比嗎啡低，但較不易引起噁心與便秘的副作用，同時被認為較不具成癮性。 • 商品名：Dilaudid®

  20. 血根Sanguinaria • 別名－Blood root。 • 產地－本品係罌粟科植物，血根(Sanguinaria canadensis Linné)於初夏時挖取之根莖。 • 產地－加拿大、北美。

  21. 成分－成分屬Benzophenanthridine型之血根鹼(Sanguinarine)及白屈菜赤鹼(Chelerythrine)、原阿片鹼(Protopine)與別隱品鹼(Allocryptopine)。Sanguinarine可與硫酸及硝酸呈紅色鹽類，而Chelerythrine則形成黃色鹽類。成分－成分屬Benzophenanthridine型之血根鹼(Sanguinarine)及白屈菜赤鹼(Chelerythrine)、原阿片鹼(Protopine)與別隱品鹼(Allocryptopine)。Sanguinarine可與硫酸及硝酸呈紅色鹽類，而Chelerythrine則形成黃色鹽類。 • 用途－袪痰、催吐；生物鹼也被添加於牙膏、漱口水之口腔產品，用以去除牙菌斑、預防牙周病。

  22. Benzo[c]phenanthridine

  23. 白屈菜Chelidonium* • 別名－牛金花、地黃連、山黃連。 • 產地－本品係罌粟科植物，白屈菜(Chelidonium majus Linné)之全草。 • 產地－中國華北、東北及四川、新疆；亞洲北部、西部和歐洲。 • 成分－含多種不同型式之Isoquinoline類生物鹼： 1. Benzophenanthridine型之Chelidonine、Chelerythrine、Dihydrochelerythrine、Sanguinarine、Oxysanguinarine等。 2. 原小蘗鹼(Protoberberine)型之小蘗鹼(Berberine)、黃連(Coptisine)等。 • 用途－袪痰、鎮痛、鎮痙劑。能解除胃腸道、支氣管的痙攣

  24. 北美黃連Hydrastis • 別名－ Golden seal Root(金印草)、Yellow Root。 • 來源－本品係毛茛科植物，北美黃連(Hydrastis canadensis Linne)於秋天採收之根莖及根。以根莖芽繁殖，須3~4年始可供藥用。 • 產地－美國及加拿大東部森林。多由阿肯色州及藍脊山地區供應。 • 成分－主成分為約1.5~4%之北美黃連鹼(Hydrastine)；另含小蘗鹼(Berberine)≥2.5%及加拿大黃連鹼(Canadine)。 • 用途－苦味健胃劑；黏膜發炎時之收斂劑

  25. 試驗-Labat's Test：確認Berberine HI之Methylene Dioxy Group • Labat's Solution：沒食子酸(Gallic Acid) 1克以20毫升乙醇溶解。 • 檢品加少量硫酸溶解，加2~3滴Labat's Solution，呈綠色反應，再於水浴上加熱，轉變成藍色。

  26. 黃連Coptis Rhizoma* • 來源－本品係毛茛科植物，黃連(Coptis chinesis Franch)、馬胡連(Coptis teeta Wallich、家黃連)、日連(Coptis japonica Makino) 及五加葉黃連(Coptis quinquefolia Miquel)等之乾燥根莖。 • 產地－中國、日本。 • 品質－以馬胡連(Coptis teeta Wallich)的品質最好，小蘗鹼(Berberine)含量最高，故中藥市場稱黃連為馬胡。 • 主成分為四級銨類的小蘗鹼(Berberine)，其他亦含Worenine，Coptisine，Palmatine。 • 用途－苦味健胃劑

  27. Coptis chinensis

  28. Ipecac吐根 • 別名－Ipecacuanha • 來源－本品係茜草科植物，吐根(Cephaelis ipecacuanha (Brotero) A. Richard)及喀他基那吐根(C. acuminataKarsten)的根和根莖，在乾燥季採收，陽乾2~3天。 • 產地－ C. ipecacuanha原產於巴西，商業上稱里約吐根(Rio Ipecac)或巴西吐根(Brazilian Ipecac)。 C. acuminata產於哥倫比亞北部、尼加拉瓜、巴拿馬，商業上稱喀他基那吐根(Cartagena Ipecac)、尼加拉瓜吐根(Nicaragua Ipecac)或巴拿馬吐根(Panama Ipecac) 。

  29. Cephaelis ipecacuanha

  30. C. acuminata

  31. 成分－Emetine、Cephaeline及Psychotrine。 • 用途－印地安原住民用以驅蟲、殺阿米巴原蟲，治阿米巴痢疾。藥物中毒或過劑量時，以吐根糖漿劑之催吐、解毒劑。 • 作用－直接作用於腸胃黏膜產生局部刺激作用及透過中樞髓質之化學性受體啟動帶的興奮作用 • 劑量－大於一歲的兒童及成人每次使用量為15ml的糖漿，20分鐘後若未產生效果可再追加一劑；吐根流浸膏(Fluid extract)強度為糖漿的14倍，應小心使用。 • Dover’s powder－吐根與阿片浸膏之混合劑，用作發汗劑(Diaphoresis) 。

  32. Emetine or Methylcephaeline－由吐根中萃取或由Cephaeline甲基化而來 • Emetine HCl－水合鹽酸吐根鹼，成白色、無臭、結晶性粉末，暴露光線下逐漸變黃，極易溶於水及醇。 • 吐根鹼為抗阿米巴劑，作用於腸黏膜與肝臟中抑制胜肽鏈的延長，因而阻斷了蛋白質的合成，因會引起噁心嘔吐故不以口服給藥， • 用途鹽酸吐根鹼為廣用之抗原蟲劑，用於治療阿米巴痢疾、牙槽溢膿(Pyorrhea alveolaris)及其他阿米巴性疾患；因具有蓄積作用，可能有致命的毒性產生，美國已禁止使用。吐根鹼具驅痰與催吐作用。

  33. 箭毒Curare • 別名－ South American arrow poison(南美箭毒)。 • 來源－由下列不同科屬的生藥植物之樹皮及莖中抽取的浸膏： Menispermaceae之管箭毒(Chondodendron tomentosum Ruiz et Paivon)，稱Tube(bamboo) curare。 Loganiaceae之壺箭毒(Strychnos castelnaei Weddel)，稱Calabash(gourd) curare 及 葫蘆箭毒(S. toxifera Bentham)，稱Pot(Clay pot) curare。 • curare源自印地安語woorari或urari意指poison。 • 產地－南美洲

  34. S. Toxifera－Pot (Clay pot) curare

  35. 成分－ • d-Tubocurarine為四級胺之Bisbenzylisoquinoline化合物 • 作用與用途－ d-Tubocurarine是一種非去極化神經肌肉阻斷劑，用在手術中，以IV或IM給藥，讓肌肉鬆弛而無須深度麻醉；也用於控制Strynchnine中毒與破傷風(Tetanus)引起的痙攣。精神神經之電擊治療上的輔助；也是重症肌無力症的診斷劑。

  36. 效價分析－兔子的“head drop” test；光譜分析法 Chondodendron tomentosum－Tube(bamboo) curare

  37. Indole Alkaloids • 蛇根(Rauwolfia) －Reserpine； • 長春花(Vinca) － Vinblastine 、 Vincristine； • 毒扁豆(Physostigma) －Physostigmine； • 麥角(Ergot) －Ergotamine、Ergonovine等生物鹼； • 番木虌(Nux Vomica) －Strychnine)、 Brucine。 • 其中，Strychnine與Brucine除了indole核外，尚有Quinoline基團。

  38. Biosynthesis of Indole Alkaloids • Indole生物鹼之indole核生合成之前驅物質為色胺酸(Tryptophan)，而非色胺酸的部分則得自單萜苹(Monoterpenoid)。單萜苹化合物骨架又可分為Aspidosperma、Corynanthe及Iboga三類，主要存在於夾竹桃科與茜草科植物。 • Aspidosperma的反應型可能具有醛基，合成過程中可失去一個碳原子而形成C9單元。Secologanin可提供Terpene的單元，而Corynanthe-type 單萜苹可能是最初步的產物。

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