PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE Facultad de Química – Departamento de Farmacia

1. PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE Facultad de Química – Departamento de Farmacia Toxicidad de los Anticonvulsivantes Cecilia López Gutiérrez Carolina Tapia Astudillo

2. INTRODUCCIÓN • Farmacocinética y Farmacodinamia, frecuentes aparición de toxicidad. • Son utilizados en diversas en diversas patologías: epilepsia, convulsiones, trastornos del humor, neuralgias entre otras. • Sistemas afectados: SNC, GI, SNA, piel, ritmo cardiaco, y respiratorio.

3. MECANISMOS DE ACCION Inhibición de Mecanismos Directos • Acción sobre bombas y canales de Na de membranas excitables Incrementos del GABA • Hiperpolarización de la célula promoviendo la salida de iones de K como la entrada de iones Cl

4. 1-.INTOXICACION POR ACIDO VALPROICO • Se utiliza en el tratamiento de crisis de ausencia, profilaxis y terapia de la fase aguda de la migraña • Fármaco secundario en el estatus epiléptico • Junto a otros anticonvulsivantes en el manejo de las convulsiones

5. Mecanismo de acción • Aumenta las concentraciones de GABA • Prolonga la recuperación de los canales inactivados de Na y de los canales de K en las membranas neuronales

6. Toxicocinética • Se absorbe en el tracto GI • C max se alcanza tras 1 a 4 hrs • F-P= 90% • Aumento de CP:  fármaco libre Uremia Desplazamiento F-P • Metabolización Hepática • t ½ =5 a 20 hrs  t ½ intox = 30 hrs

7. Intoxicación • Dosis 1400 mg  complicaciones neurológicas • Coma y Depresion respiratoria  C max mayores = 180 ug/ml • Toxicidad dependerá de las Cp alcanzadas • Efectos tóxicos se aprecian 18 hrs después de haber ingerido la dosis

8. Cuadro Clínico ▪  de la función del SNC, depresión respiratoria y alteraciones metabólicas • Depresión del SNC es la alteración clínica fundamental, el 13% ingresa en estado de coma • Rx de hipersensibilidad no relacionada con la dosis ( fallo hepático, pancreatitis y hematológicas ) • Manifestaciones tóxicas cardiovasculares • Alteraciones metabólicas, hiponatremia y acidosis metabólica

9. Diagnóstico diferencial • Incluye a la mayoría de drogas depresoras del SNC • Indistinguible a la intoxicación por opiáceos • Responde a Naloxona, cuando la Cp de AV es menor a 190 ug/mL • Otras causas o sustancias que producen acidosis metabólica con aumento del anión gap

10. Tratamiento ▪Proteger la vía aérea, con intubación y ventilación mecánica • Perdida de conciencia : administración de glucosa y tiamina • Descontaminación G.I Intoxicaciones graves • Hemodiálisis • Mb atrapa tóxico • Cp ≥ 2000 ug/mL corrige el cuadro en 3 días • Acorta periodo de coma y previene alteraciones neurológicas

11. 2-.INTOXICACIÓN POR FENOBARBITAL • Barbitúrico de larga acción. • Usos: Convulsiones tónico clónicas, parciales y estatus convulsivo. • La causa de intoxicación más frecuente es por intento suicida.

12. Toxicocinética ▪ Fenobarbital es bien absorbido por el tracto G.I ▪ Se distribuye a todos los tejidos, concentrándose en el SNC, hígado y riñón ▪ Metabolismo hepático ▪ Eliminación renal ( 25 – 30 % ) ▪ t ½ : 30 – 60 horas ▪ Niveles terapéuticos: Adultos :15-40 ug/mL Niños: 15-30 ug/mL ▪ Niveles tóxicos: > 40 ug/mL 50-130 ug/mL ( niveles fatales)

13. Mecanismo de acción ► Disminuye la neurotransmisión en las neuronas excitables: SNC, músculo ( cardíaco, esquelético y liso) ► Aumenta el flujo de cloro en los canales de las membranas celulares, lo cual negativiza la despolarización ► El efecto tóxico resulta de la intensificación del efecto negativo sobre los GABA. Por acción sobre la corteza cerebral y el sistema reticular se produce depresión. Pérdida del tono muscular liso y esquelético; el músculo cardíaco sólo se afecta a dosis más elevadas.

14. Objetivos del cuidado clínico ▪ Hacer el diagnóstico de intoxicación por Fenobarbital ▪ Hacer un diagnóstico diferencial ▪ Realizar un esquema terapéutico: - Medidas generales - Descontaminación G.I - Medidas específicas ▪ Determinar: pronóstico ▪ Tener muy claro los criterios de admisión, hospitalización y nivel de remisión

15. Cómo cumplir con los objetivos del cuidado clínico Diagnóstico clínico El cuadro tóxico se caracteriza por: • depresión del SNC • coma • hipotensión • depresión respiratoria

16. Diagnóstico de laboratorio - Los niveles de Fenobarbital en sangre ayudan a confirmar el diagnóstico • Niveles > 40 ug/ mL son tóxicos • Niveles> 80 ug/mL, intoxicación severa - Hemograma, electrolitos, glicemia y CPK

17. Diagnóstico diferencial • Sobredosis de hipnóticos de otro tipo, sedantes, BDZ, alcohol • Trastornos metabólicos: hipoglicemia, hipotiroidismo • Accidentes cerebrovasculares, infecciones del SNC

18. Tratamiento Medidas generales • Asegurar vía aérea, función ventilatoria, cardiovascular • Aplicar medidas de reanimación cardiopulmonar • Asegurar una buena vía venosa • Correcta hidratación

19. Descontaminación del tracto G.I • Lavado gástrico con sonda nasogástrica ( 4-6 horas post ingesta ) • Carbón activado: Multidosis Dosis inicial 1.5 g / Kg Dosis mantención 0.5 g / Kg cada 4 hrs, hasta mejoría del paciente. • Catártico Salino: Sulfato de Sodio 40 g vía oral

20. Medidas especiales • Alcalinizar la orina: Bicarbonato de Sodio • Diálisis- hemoperfusión: pacientes en coma o niveles altos de Fenobarbital • Hemodiálisis: es efectiva, especialmente en pacientes graves, con niveles de 10-15 mg/dL o se acompaña de edema agudo de pulmón, IRA o desbalance hidroelectrolítico

21. Pronóstico y criterios de remisión Pronóstico: • la mortalidad es de 1-10 % • con un tratamiento apropiado el pronóstico es bueno • hay que evitar las complicaciones Criterio de admisión a urgencias: Todo paciente que haya ingerido una sobredosis de Fenobarbital; aunque este asintomático, debe observarse por lo menos durante 10 horas.

22. Criterio de remisión: • El paciente será remitido a un nivel de atención que disponga de unidad de cuidados intensivos, soporte ventilatorio mecánico, unidad de diálisis y/o hemoperfusión, si se haya en las sgtes condiciones: • Depresión sensorial y/o coma en la primera hora después de la ingestión • Empeoramiento progresivo • Hipotensión • Depresión respiratoria • Alto riesgo suicida

23. Importante: no debe trasladarse hasta no haber realizado las medidas generales y la descontaminación del tracto G.I. Criterio de salida: • Asintomático durante el período de observación y que no sea un alto riesgo suicida; en caso contrario debe ser remitido a una unidad de salud mental.

24. 3-.INTOXICACIÓN POR FENITOÍNA • Es una hidantoína que se utiliza como anticonvulsivante • Se utiliza en el manejo de la neuralgia del trigémino y como antiarrítmico cardíaco. • La intoxicación aguda es producto de: - ingesta accidental en los niños - ingesta suicida en los jóvenes - iatrogenia, resultante de la administración incorrecta y/o interacciones con otras drogas.

25. Toxicocinética • Pobremente soluble • Absorción en el tracto G.I es muy variable (forma de presentación oral, tiempo vaciamiento gástrico y motilidad intestinal) • Logra niveles plasmáticos al cabo de 2,6 a 8,9 hrs de administrada una dosis simple, pero en sobredosis la absorción puede durar hasta 12 días • Distribución preferencial al cerebelo y encéfalo • 90 % unión a proteínas plasmáticas (albúmina)

26. · Metabolismo hepático; 70 % se convierte por hidroxilación en 5- (p-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína, (HPPH) · Dosis tóxica: 20 mg/Kg (muerte es rara) 100-220 mg/Kg (muerte en niños)

27. Mecanismo de acción ► Altera el flujo de Na, K y Ca en las membranas de conducción ► Previene la diseminación de las descargas neuronales anormales ► A nivel cerebral, aumenta la concentración del ácido gama aminobutírico (GABA) ► En el miocardio, disminuye el período refractario efectivo y la automaticidad de las células de Purkinge.

28. Objetivos del cuidado clínico ▪ Hacer el diagnóstico de intoxicación por Fenitoína ▪ Hacer un diagnóstico diferencial ▪ Realizar un esquema terapéutico: - Medidas generales - Descontaminación del tracto G.I - Medidas específicas ▪ Determinar: - pronóstico ▪ Tener muy claros los criterios de admisión, hospitalización y nivel de remisión

29. Cómo cumplir con los objetivos del cuidado clínico Diagnóstico clínico · Basado en la historia de ingestión · Indagar sobre antecedentes convulsivos en el grupo familiar, utilización de fármacos o intentos suicidas · Pensar en todo paciente epiléptico o no con: - ataxia - nistagmus - mareos y alteraciones del estado mental

30. Diagnóstico de laboratorio · Niveles de hidantoína cada 2-4 horas ( nivel terapéutico: 10-20 ug/mL) · 20-40 mg/mL: - mareos - náuseas y vómitos - temblor - nistagmus - letargia - visión borrosa ·> 40-90 ug/mL: - confusión - depresión progresiva SNC - psicosis - lentitud movimientos oculares - alucinaciones

31. 90 ug/mL: - severa toxicidad - coma con depresión respiratoria Diagnóstico diferencial • Intoxicaciones por sedantes e hipnóticos • Traumas del SNC, DM descompensada

32. Tratamiento Medidas generales • Maniobras de reanimación cardiopulmonar • Asegurar una vía venosa Descontaminación del tracto G.I • Lavado gástrico • Carbón activado : Multidosis 1.5 g/Kg inicial 0.25 g/Kg cada 4 horas

33. Condiciones específicas Bradi y taquiarritmias: • Detener la infusión de Hidantoína (generalmente a la hora desaparecen) • Volviéndose a iniciar a una velocidad no mayor de 50 mg/minuto Convulsiones: • Diazepam: 5-10 mg IV cada 10 minutos 0.25-0.40 mg/Kg (niños) - Fenobarbital: 10 mg/Kg cada 15 minutos hasta 40 mg/Kg

34. Pronóstico y criterios de remisión Pronóstico • Si no hay anoxia o sepsis la recuperación es completa, una vez que la droga se ha eliminado (lo cual puede llevar hasta una semana) Criterio de admisión a urgencias • Todo paciente con intento suicida • Paciente con manifestación de intoxicación

35. Criterio de remisión • Depende del compromiso de conciencia del paciente y del recurso de que se disponga. • Será remitido a un nivel que disponga de soporte ventilatorio mecánico y monitorización cardiaca cuando el compromiso clínico así lo amerite. - Fundamental es realizar las medidas generales y la descontaminacíón del tracto G.I, antes de ser remitido.

36. Criterio para dar de alta • Intoxicación accidental, leve o moderada, con las manifestaciones clínicas y niveles en descenso. • Paciente con intento suicida, ya no es considerado de alto riesgo y cumple los requisitos anteriores. • En pacientes que reciben tratamiento crónico para las convulsiones además de lo anterior, se les debe asegurar que salga con niveles terapéuticos de Fenitoína.

37. Recomendaciones Si fue accidental: - La intoxicación debe evitarse prestando atención a los Medicamentos • Evitar automedicación • Administración de medicamentos por personas responsables Intento suicida: • Enviar a unidad de salud mental • No dejar al alcance medicamentos y/o sustancias tóxicas

38. GRACIAS