CONOSCENZA ED USO CORRETTO DEGLI PSICOFARMACI

1. CONOSCENZA ED USO CORRETTO DEGLI PSICOFARMACI

3. Sinapsi

5. Classificazionepsicofarmaci • ANSIOLITICI • ANTIDEPRESSIVI • ANTIPSICOTICI • REGOLATORI DELL’UMORE

6. ANSIOLITICI

7. BENZODIAZEPINE • Gliansioliticibenzodiazepinicipossonoessereefficacinell’alleviareglistatid’ansia. • Sebbenesitenda a prescriverequestifarmaci quasi a chiunquepresentisintomilegati a stress, infelicità o malattiefisicheminori, illorouso è ingiustificato in moltesituazioni. • In particolare, non sonoappropriati per iltrattamentodidepressione o psicosicroniche.

8. Le benzodiazepine •  Le BDZ agiscono, a livello del SNC, legandosi a specifici recettori, localizzati soprattutto a livello della corteccia cerebrale, del lobo limbico e del cervelletto. • Una volta legatesi al loro recettore, esse favoriscono il legame dell’acido Gamma Amino Butirrico (GABA) con il recettore Gabaergicopost-sinaptico • Quindi, potenziano l’effetto inibente del GABA sulla liberazione di neurotrasmettitori eccitatori, quali Noradrenalina, Serotonina, Dopamina, a livello del SNC.

9. Molecola Picco plasmatico (h) Emivita plasmatica (h) Durata d’azione Note Alprazolam (Frontal,Mialin, Valeans, Xanax) 1-2 10-15 Breve Alta lipofilia, veloce assorbimento Bromazepam (lexotan, Compendium, Lexil) 1-8 10-20 Media Clobazam (Frisium) 1-5 10-38 Lunga Rischio di accumulo Clordemetil diazepam (En) 1-4 18-56 Lunga Clorazepato (Transene) 1-1.5 (cpr) 0.45 (gtt) 80-100 Lunga Clordiazepossido (Librium, Relibran) 1 50-120 Lunga Rischio di accumulo Clotiazepam (Rizen, Tienor) 0.5-6 5-30 Lunga Rischio di accumulo Diazepam (Aliseum, Ansiolin, Diazemuls, Eridan, Noan, Tranquirit, Valium, Vatran) 1.5 4-6 Breve

10. Molecola Picco plasmatico (h) Emivita plasmatica (h) Durata d’azione Note Etizolam (Depas, Pasaden) 1.5-4 6 Breve Ketazolam (Anseren) 3 2 Lunga Rischio di accumulo Lorazepam (Control, Lorans, Tavor, Expidet, Lorazepam) 2-6 10-20 Breve glucuronico Coniugato con acido assorbibile anche im Oxazepam (Limbial, Serpax) 3 5-12 Breve Coniugato con acido glucuronico Pinazepam (Domar) 1 10-15 Lunga Prazepam (Prazene) 2.5-75 30-120 Lunga Rischio di accumulo Il rischio è inteso sempre per somministrazioni ripetute e prolungate o brevi ma ravvicinate nel tempo

11. Le benzodiazepinee • le BDZ ad azione breve, che sono usate principalmente per il trattamento dell’insonnia • le BDZ ad azione protratta, che sono impiegate principalmente nel trattamento dell’ansia.

12. I disturbi secondari da trattamento con BDZ sono in funzione del dosaggio utilizzato e della sensibilità individuale. Nei casi di iperdosaggio relativo i disturbi secondari si manifestano con una progressione più o meno rapida in funzione del dosaggio utilizzato dosaggio Atassia Amnesia anterograda Ipersonnia Sonnolenza diurna Riduzione della prestazione psicomotoria Ansiolisi Sedazione Ipnoinduzione tempo

14. ANTIDEPRESSIVI

15. ANTIDEPRESSIVIASPETTI GENERALI • Gliantidepressivisonoefficacineltrattamentodelladepressionemaggioredigrado moderato o grave, inclusaquellaassociata a malattiefisiche; • sonoefficacianchenelladistimia (depressionecronicadiminoregravità). • Non sonoutili in generenelleformelievididepressioneacuta, ma sipuòtentare un cicloditrattamentoneicasirefrattariagliapproccipsicologici.

16. Ipotesi aminergica della depressione: meccanismo d’azione degli antidepressivi (AD) • La depressione sarebbe causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici – seratonina e/o noradrenalina (e/o dopamina?) • Una deplezione chimica di neurotrasmettitori induce nell’animale una condizione assimilabile alla depressione • Gli AD incrementano in acuto le concentrazioni di monoamine e determinano in cronico una modificazione a livello dei recettori postsinaptici ed il ripristino della neurotrasmissione della seratonina e/o noradrenalina. Determinano in tal modo l’effetto terapeutico. Vampini, 2002

17. 8 6 4 2 0 Effetti terapeutici4 - 6 settimane Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi Settimane di trattamento con antidepressivi

18. Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica nucleo

19. Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi • Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (BrainDerivedNeurotrophicFactor) e per il suo recettore tirosino-chinasicotrkB. • La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e TrkB a livello dell’ippocampo.

20. Ipotesi neurotrofica della depressione • E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e conseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; • inoltre è stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area ippocampale. • Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali in risposta allo stress.

21. Normale Stress Antidepressivi Glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF BDNF Glucocorticoidi Atrofia/morteneuronale Normale sopravvivenzae crescita Aumentata sopravvivenzae crescita • Altri danni neuronali: • Ipossia - Ischemia • Ipoglicemia • Neurotossine • Virus Fattori Genetici

22. Aspetti patogenetici della depressione • Che cos’è la plasticità neuronale? …… una serie di cambiamenti del sistema nervoso che includono un'ampia gamma di fenomeni che vanno dal rimodellamento sinaptico osservato a livello microscopico fino a cambiamenti comportamentali osservati nell'animale.

23. Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo Selettiva interazione con i neuroni 5HT/NA ore Aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA giorni Espressione genica di fattori trofici Effetto trofico Risposte adattive cellulari settimane mesi remissione

24. Antidepressivi TCA SSRI NaSSA I-MAO SNRI NARI ATIP bupropione

25. Principali farmaci antidepressivi Inibitori MAO: iproniazide, isocarbossazide, fenelzina RIMA: moclobemide, toloxatone Antidepressivi triciclici: imipramina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, SSRI: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina SNRI: venlafaxina, milnacipran, duloxetina NRI: reboxetina NASSA: mianserina, mirtazapina Farmaci serotoninergici: trazodone, nefazodone Farmaci dopaminergici: amisulpride, bupropione

26. Effetti cardiovascolari dei TCA Incremento della frequenza cardiaca Rallentamento della conduzione (prolungamento PR e QRS) Ipotensione ortostatica Significatività clinica : aggravamento di pregressi disturbi di conduzione cautela in associazione con farmaci ipotensivi, antiaritmici ecc.

27. Altri effetti dell’azione anticolinergica degli antidepressivi triciclici (TCA) Compromissione delle performance cognitive Glaucoma, ipertrofia prostatica Stipsi

28. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA E/O DELLA NORADRENALINA (SSRI e SNRI) SRI SSRI SRI SNRI • PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI • Legati all’attività dei recettori serotoninergici: • disturbi gastrointestinali • (nausea, vomito, perdita di peso); • - cefalea; • - disfunzione sessuale (anorgasmia, riduzione della libido); • - ansia, tremore, nervosismo, agitazione • - dipendenza fisica discontinuationsyndrome • Legati all’attività dei recettori noradrenergici: • - ipertensione (ad alte dosi) NRI Wellbutrin dopamina

29. Esistono differenze nell’efficacia terapeutica tra i diversi antidepressivi? Non esistono al momento evidenze forti che permettano di stabilire la superiorità di un AD rispetto ad un altro. Depression Guideline Panel, 1993; Anderson, 2000

30. Fattori da valutare per la scelta del farmaco antidepressivo • Efficacia antidepressiva • Profilo effetti collaterali • Tossicità da sovradosaggio • Interazioni farmacologiche • Caratteristiche cinetiche • Comorbidità organica e psichiatrica

31. AD che peggioranola performance anche a basse dosi: Amitriptilina (25 mg) Mianserina (30 mg) Trazodone (50 mg) AD che non alteranoin modo rilevantela performance anche ad alte dosi: SSRI Reboxetina AD e alterazioni delle performance psicomotoria e cognitiva

32. Tossicità da sovradosaggio degli AD Indice tossicità letale Triciclici + + + + IMAO + + + Mianserina + + Trazodone + + Venlafaxina + + Mirtazapina + + SSRI + Dati dal 1987-1991 in Gran Bretagna, Henry et al., 1995

33. Durata trattamento

34. ANTIPSICOTICI

35. Farmaci antipsicoticiAspetti generali • Farmaciantipsicoticisonoconosciutianche come «neurolettici» o antipsicoticitipiciDi solitotranquillizzanosenzaalterare la coscienza e senzacausareeccitamentoparadosso, ma non devonoessereconsideratiallastreguaditranquillanti. • Nelbrevetermine, essisonoimpiegati per calmareipazientidisturbatiqualsiasisia la psicopatologiache ha scatenatol’attacco e chepuòessere la schizofrenia, un dannocerebrale, la mania, un deliriumsu base tossica o unadepressioneagitata.

36. Complessità dei sintomi nella schizofrenia Si possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici: Ognuno di essi richiede un trattamento negativo ostilità i sintomi negativi comprendono restrizioni dell’espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazionee attenzione i sintomi ostilicomprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi positivo affettivo cognitivo i sintomi affettivi comprendono depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità i sintomi cognitivi comprendono incoerenza e deficit nell’elaborazione e nell’apprendimento dell’informazione i sintomi positivi comprendono delirie allucinazioni, nonché linguaggio disorganizzato e comportamento agitato Adattato da Stahl SM. Psicofarmacologia essenziale. Capitolo 10. 2000.

37. META-ANALISI DI 820 STUDI SUGLI ESITI DELLA SCHIZOFRENIA 60 50 40 Miglioramento percentuale al follow-up 30 20 10 <1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Coma insulinico E C T Hegarty et al., 1994 Farmacoterapia “Kraepelin” “Bleuler” DSM-III

39. A Nucleo Accumbens Tegmento Mesencefalico Iperattività>>>>>D2SintomiPositivi

40. B Corteccia Prefrontale e Limbica Tegmento Mesencefalico Ipoattività>>>>D2 frontaleSintomiNegativi

41. C Gangli della base Substantia Nigra

42. D Ipotalamo Ipofisi

43. Clorpromazina ( Largactil) Levomepromazina,( Nozinan) Promazina, (Talofen) Flufenazina (Moditen) Perfenazina,(Trilafon) Periciazina (Neuleptil) Tioridazina, (Melleril) Aloperidolo, (Serenase, Haldol) Bromperidolo,(Impromen) Clopentixolo, (Sordinol) Zuclopentixolo, (Clopixol) Pimozide, (Orap) Levosulpiride, (Levopraid) Tiapride, (Sereprile) Amisulpiride,(Solian) Clotiapina (Entumin) ANTIPSICOTICI TIPICINeurolettici

45. >EPS <bloccoACH

46. EFFETTI INDESIDERATIDEI FARMACI NEUROLETTICI • • sintomi parkinsoniani (che includono il tremore), più comuni in adulti e anziani, che possono insorgere gradualmente;• distonia(movimenti anomali del viso e del corpo) e discinesia, più comuni nei bambini e nei giovani adulti, possono comparire già dopo poche dosi;• acatisia(irrequietezza motoria) che di norma compare dopo una dose iniziale alta e che può somigliare all’esacerbazione della malattia che si sta trattando;• discinesia tardiva (movimenti ritmici involontari della lingua, della faccia e della mandibola) che di solito si sviluppa con terapie a lungo termine o con alte dosi, ma che può comparire con dosi basse a breve termine - una discinesia tardiva di breve durata può comparire dopo la sospensione del trattamento.

47. Effetti collaterali gravi • Sindrome maligna da neurolettici • Crisi epilettiche • Ittero • Agranulocitosi, leucopenia

48. Sindrome Maligna da Neurolettici • Ipertermia • Pronunciati effetti extrapiramidali: rigidità muscolare a tubo di piombo, segno della ruota dentata, scialorrea, crisi oculogire, opistotono, trisma, disfagia, movimenti coreiformi, festinazione. • Disfunzione neurovegetativa: ipertensione arteriosa (aumento di almeno 20 mm/hg della pressione diastolica), tachicardia (aumento di almeno 30 battiti/minuto), sudorazione profusa, incontinenza. • Coscienza offuscata: delirium, stupore, mutismo. • Test di laboratorio abnormi: leucocitosi (> 15000/mm3), livelli di CPK serica superiori a 1000 IU/ml.