Prévention du cancer du col de l’utérus: cytologie, VACCIN

1. Prévention du cancer du col de l’utérus: cytologie, VACCIN A.M.H.E. Montebello, juillet 2010

2. Objectifs d’apprentissage • Au terme du programme, vous serez en mesure : • De nommer les principaux types oncogènes de VPH; • De décrire le fardeau du cancer du col de l’utérus et des lésions précancéreuses; • De comprendre en quoi une infection par le VPH est particulière et comment elle peut échapper à la vigilance du système immunitaire; • De discuter de différentes stratégies pour prévenir le cancer du col • D’expliquer les différences entre les deux vaccins anti-VPH offerts sur le marché.

3. Divulgation de conflit d’intérêts Nom du présentateur : F. Beaudoin, M.D. Obstétricien-gynécologue C.H.U. Ste-Justine U. de Montréal Divulgation de renseignements financiers Subventions/soutien à la recherche : nil Bureau des conférenciers/honoraires : nil Rémunération en tant qu’expert-conseil : nil Autres : honoraires pour déplacement G.S.K.

4. Épidémiologie du cancer du col de l’utérus

5. Virus du papillome humain • Plus de 100 types de VPH • Une quarantaine infecte le tractus anogénital Les types de VPH les plus fréquents sont en caractères gras Franco EL et al. CMAJ 2001;164(7):1017-1025.

6. Arbre phylogénétique des papillomavirus 40 39 70 59 7 32 55 44 42 18 27 PCV1 45 2a 13 61 11 57 6 73 3 34 28 10 RhPV1 29 58 51 33 26 52 30 16 53 35 56 31 66 • Le genre alpha de l’arbre phylogénétique des papillomavirus est illustré ici*. • Les types oncogènes étroitement apparentés au VPH-16 et au VPH-18 sont en surbrillance. • Le VPH-16 est un proche parent du VPH-31 et du VPH-33. • Le VPH-18 est un proche parent du VPH-45. * Seulement quelques types et espèces de VPH sont représentés. D’après de Villiers E et al. Virology 2004; 324:17–27.

7. 80 % des femmes seront infectées par le VPH au cours de leur vie L’incidence cumulative des infections par le VPH diminue avec l’âge, mais demeure importante même dans les tranches d’âge supérieures Risque cumulatif à 5 ans de toute infection par le VPH, selon l’âge 50 15–19 40 20–24 Âge au départ 25–29 30 Risque cumulatif à 5 ans d’infection par le VPH (%) 30–44 20 45+ 10 0 0 1 2 3 4 5 Durée du suivi (ans) Dans environ 75 % des cas, l’infection sera causée par un VPH oncogène. Muňoz N et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

8. Presque tous les cancers du col de l’utérus sont causés par le VPH Nombre total de cancers chez la femme attribuables au VPH à l’échelle mondiale, 2002 Attribuables au VPH % de tous les cancers dus au VPH chez la femme Attribuables au VPH-16/18 Localisation Nbre total de cancers % Cas % Cas Col de l’utérus 492 800 ~100 492 800 93,5 70+ 344 900 Vulve, vagin 40 000 40 16 000 3 80 12 800 Anus 15 900 90 14 300 2,7 92 13 100 Oropharynx 9 600 12 1 100 0,2 91 1 000 Bouche 98 400 3 2 900 0,5 97 2 800 Total 527 100 374 600 D’après Parkin DM. Vaccine 2006; 24(suppl. 3):S11–S25. Walboomers JM et al.J Pathol 1999; 189:12–19.

9. Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC2007;29(8):S1-56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php • Au Canada, le cancer du col de l’utérus est le 2e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans1. • Dans ??? % des cas, le cancer du col de l’utérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage2. • 1 450femmes recevront un diagnostic de cancer du col de l’utérus3. • 420 mourront du cancer du col de l’utérus3 – soit 1 femme toutes les 20 heures.

10. Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC2007;29(8):S1-56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php • Au Canada, le cancer du col de l’utérus est le 2e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans1. • Dans 40 % des cas, le cancer du col de l’utérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage2. • 1 450femmes recevront un diagnostic de cancer du col de l’utérus3. • 420 mourront du cancer du col de l’utérus3 – soit 1 femme toutes les 20 heures.

11. Les anomalies au test Pap ont une forte incidence sur le fardeau de la maladie • Chaque année, plus de 325 000 femmes ont un résultat anormal au test Pap1. • L’obtention de résultats anormaux au test Pap ou le renvoi en colposcopie peut susciter des inquiétudes de longue durée à propos du cancer2. • Les faux positifs au test Pap coûtent plus de 244 M $ par année2. 1. Le Réseau canadien pour la santé des femmes. http://www.cwhn.ca/fr/node/40865 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC2007;29(8):S1-56.

12. Types de cancer du col de l’utérus On distingue deux principaux types de cancer du col de l’utérus. Carcinome épidermoïde (ou squameux) Prend naissance dans les cellules de l’épithélium malpighien habituellement présentes sur la surface externe du col de l’utérus1,2. - Environ 64 % des cancers du col de l’utérus Adénocarcinome* Prend naissance dans les cellules glandulaires adénomateuses généralement situées dans la partie supérieure du col de l’utérus à l’intérieur du canal endocervical1,2. - Environ 29 % des cancers du col de l’utérus Emplacement histologique de l’adénocarcinome et du carcinome épidermoïde dans le col de l’utérus Endomètre Corps utérin Myomètre Cavité utérine Adénocarcinome Col Canal endocervical Carcinome épidermoïde * Remarque : Peut comprendre les carcinomes adénosquameux formés à la fois de cellules glandulaires et de cellules de l’épithélium malpighien. 1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17. 2. Kjaer SK et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

13. Carcinome épidermoïde cervical : incidence et mortalité au Canada (1977-2005) 2 0 Incidence Mortalité 1 5 Incidence pour 100 000 1 0 5 0 1 9 7 7 1 9 8 2 1 9 8 7 1 9 9 2 1 9 9 7 2 0 0 2 Année • Baisse constante de l’incidence du carcinome épidermoïde, • mais on remarque un essoufflement depuis 1995 • De nouvelles stratégies de prévention s’imposent. Le test Pap a permis de réduire l’incidence du carcinome épidermoïde, mais cette tendance à la baisse s’essouffle depuis les 15 dernières années. Benedet JL et al. J Lower Genital Tract Disease. 2005;9:160-166.

14. Variations de l’incidence de l’adénocarcinome à l’échelle mondiale USA, White USA, Black USA, Hispanic Canada AGE 50-74 AGE 25-49 UK, England UK, Scotland AGE 50-74 AGE 25-49 Amérique du Nord Taux cumulatif pour 1 000 Année de naissance Royaume-Uni Taux cumulatif pour 1 000 Vizcaino AP et al., Int J Cancer 1998;75:536-545 Année de naissance

15. L’adénocarcinome est associé à un pronostic défavorable • Jusqu’à 29 %de tous les cancers invasifs sont causés par un adénocarcinome. • L’adénocarcinome : • Est une tumeur plus agressive; • A un pronostic plus défavorable par rapport au carcinome épidermoïde; • Est plus susceptible d’évoluer rapidement et de se disséminer à un stade précoce; • Est associé à un risque plus élevé de récidive; • Est diagnostiqué chez des femmes de moins de 35 ans dans 30 % des cas. • Les adénocarcinomes sont le plus souvent associés aux VPH-16, 18 et45. • Les VPH-18 et 45 jouent un rôle plus important dans l’adénocarcinome que dans le carcinome épidermoïde. 1. Hildesheim A et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577; 2. Krüger KS et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

16. L’adénocarcinome est difficile à détecter Adénocarcinome :peut être difficile à atteindre avec un balai endocervical. • L’adénocarcinome est difficile à détecter avec les méthodes de dépistage habituelles1. • Le canal endocervical n’est pas aussi accessible que la surface externe du col de l’utérus même si l’on utilise un balai endocervical1. Balai endocervical Col de l’utérus Carcinome épidermoïde : habituellement accessible avec un balai endocervical Hayes MM et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.

17. Virologie et pathogenèse de l’infection par le VPH

18. Types de VPH responsables du cancer du col de l’utérus à l’échelle mondiale Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 2,9 31 Génotype du VPH 2,6 33 2,3 52 2,2 58 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85.

19. Possibilité d’une protection additionnelle contre le cancer du col de l’utérus par la protection croisée Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 2,9 31 Génotype du VPH 2,6 33 2,3 52 2,2 58 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85.

20. Le cycle de vie du VPH : un mécanisme d’évasion immunitaire sophistiqué1-4 Faible exposition aux cellules présentatrices de l’antigène Pas d’inflammation, pas de mobilisation des cellules immunitaires Libération de nouveaux virus par l’utilisation du cycle de vie naturel des cellules épithéliales1-4 Ne cause pas la mort cellulaire1-4 Introduction dans les cellules épithéliales basales; intégration de l’ADN dans la cellule hôte1-4 Se réplique à l’intérieur des cellules; demeure intraépithélial1-4 Immunosuppression locale1-4 Infection locale1-4 Infecte l’épithélium à la faveur de microdéchirures1-4 Absence de virémie Contrairement au virus de l’hépatite B, l’infection par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future. 1. Stanley M. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:59-65. 3. Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 4. Stanley M. HPV Today. 2007;11:1-16.

21. L’infection naturelle n’est pas un gage de protection • Seulement la moitié des femmes environ présentent des anticorps sériques détectables après une infection par le VPH1,2. • Chez les femmes qui ont des anticorps détectables après une infection naturelle, la concentration d’anticorps est faible*1. • Des taux faibles d’anticorps ne protègent pas à coup sûr contre une réinfection ou une réactivation du virus1. 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al.J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.

22. Mesure par observation : l’exposition antérieure n’apporte aucune protection contre l’exposition future 10 049 femmes du Guanacaste, Costa Rica, étude du NCI Séronégatives Séropositives Les femmes séropositives pour le VPH sont autant sujettes aux infections par le VPH que les femmes séronégatives pour le VPH1 Taux d’infection par un type de VPH spécifique (%) 92/ 5 360 19/ 1 492 37/ 5 584 43/ 5 459 11/ 1 490 16/ 1 565 11/ 1490 19/ 1492 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. 19/ 1492

23. Pourquoi faut-il des taux d’anticorps élevés? Forte corrélation entre les taux d’anticorps dans le sérum et les sécrétions cervicovaginales1 • La vaccination génère des anticorps sériques. • Les anticorps générés par le vaccin dans le sérum parviennent au siège de l’infection, c.-à-d. dans les sécrétions cervicovaginales (SCV), par transsudation2-5. • Des taux plus élevés d’anticorps sériques se traduisent par des taux plus élevés d’anticorps au siège de l’infection6,7. • Les anticorps neutralisent le virus et l’empêchent de pénétrer dans les cellules8,9. • Les taux d’anticorps représentent la seule mesure dont nous disposons, et pourraient ne pas être une mesure absolue de protection. Anti-VPH-16 Anti-VPH-18 15–25 ans R = 0,9114 2,5 15–25 ans R = 0,9031 R = 0,8235 26–45 ans R = 0,7280 26–45 ans 46–55 ans R = 0,9328 R = 0,8753 46–55 ans 2,0 1,5 1,0 Taux d’anticorps dans les sécrétions cervicovaginales* 0,5 0 - 0,5 -1,0 0 1,0 2,0 - 0,5 0,5 1,5 2,5 Taux sériques d’anticorps† 1. Schwarz TF et al. Vaccine 2009; 27:581–587. 2. Parr EL et al. J Virol. 1997. 3. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst. 2003. 4. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol. 2004. 5. Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol. 2008. 6. Stanley M et al. Vaccine. 2006. 7. Poncelet S et al. ESPID, 2007. 8. Stanley M. HPV Today. 2007. 9. Einstein M. Cancer Immunol Immunother. 2008. * Titre (log) d’IgG SCV/totales † Titre (log) d’IgG sériques/totales

24. Les anticorps neutralisants migrent dans l’épithélium cervical par transsudation Épithélium Couche basale Derme Vaisseau sanguin Des titres élevés d’anticorps sont associés à un taux d’efficacité d’environ 100 % contre les lésions CIN 2+ causées par les VPH-16/18 sur une période de 6,4 ans1. Muňoz et al. Vaccine 2006. S3/1-S3/10.

25. Immunologie du VPH Le VPH échappe au système immunitaire1,2,3. L’infection naturelle par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future4. Les anticorps jouent un rôle prépondérant dans la protection induite par le vaccin5. Les anticorps produits à la suite de la vaccination anti-VPH neutralisent le virus et l’empêchent de pénétrer dans les cellules2. 1. Muňoz X et al. Vaccine 24S3, S1 (2006), 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16. 4.Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27. 5. WHO meeting on the standardisation of HPV assays and the role of WHO HPV labnet in supporting vaccine introduction 2008.

26. Histoire naturelle de l’infection par le VPH

27. La plupart des infections par le VPH régressent en l’espace de 2 ans De 5 à 7 % évoluent vers une lésion CIN 2/3dans un délai de 2 ans2,3 ~ 90 % en 2 ans1 CIN 1 CIN 2 CIN 3 Épithélium normal Infection Carcinome invasif CIN 1 : 57 % CIN 2 : 43 % CIN 3 : 32 % Estimation de la probabilité de régression4 Une infection persistante par le VPH est nécessaire au développement du cancer du col de l’utérus. 1. Ho GY et al. N Engl J Med 1998; 338:423–428; 2. Moscicki AB et al. J Pediatr 1998; 132:277–284; 3. Winer RL et al. J Infect Dis 2005; 191:731–738; 4. Östor AG et al. Int J Gyn Pathol 1993; 12:186–192; 5. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 6. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919; 7. WHO. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:117–132. 8. Huh W et al.Obstet Gynecol 2009; 114:439-43 CIN : Lésion intraépithéliale cervicale

28. Évolution vers des lésions précancéreuses et vers le cancer • En 2 à 24 heures à peine, l’ADN d’un VPH à haut risque (par ex., le VPH-16 et le VPH-18) peut intégrer la cellule hôte. • La majorité des infections à haut risque disparaissent spontanément en 2 ans. • L’infection persistante est une cause nécessaire du cancer du col de l’utérus. • D’autres cofacteurs viraux peuvent favoriser la persistance, comme l’infection concomitante par de multiples types de VPH et une charge virale élevée. HPV Disease. Merck Medicus. Juillet 2006.

29. Données cliniques

30. Comparaison de la composition des vaccins et des études sur les vaccins 1. Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757-1765. 2. Harper DM et al. Lancet 2006; 367:1247-1255. 3. Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161-2170. 4. Harper DM et al. Gynecol Oncol 2008;109:158-9. 5. Villa LL et al. Lancet Oncol 2005;6:271-278. 6. Villa LL et al. Br J Cancer 2006;95:1459-1466. 7. FUTURE II Study Group. N Engl J Med 2007;356:1915-1927. 8. Paavonen et al. Lancet 2009;374:301-314. 9. Brown et al. JID 2009;199:926-935. 10. Romanowski B et al. Lancet 2009. 374:1975-1985.

31. Pourquoi avoir choisi l’adjuvant AS04? AS04 AS04 Al(OH)3 Al(OH)3 • Induction d’anticorps neutralisants Anti-V5 VPH-16 Anti-J4 VPH-18 * * * * Différences statistiquement significatives pendant la période de suivi de 4 ans * * * * * * * * Temps (mois) Le vaccin adjuvanté à l’AS04 induit une réponse anticorps plus puissante et plus soutenue que celle induite par un vaccin adjuvanté à l’alun. Giannini S et al. Vaccine. 2006;24:5937-5949.

32. Cohortes évaluables pour l’efficacité BIVALENT QUADRIVALENT Ensemble de la cohorte vaccinée (sujets ayant reçu ≥ 1 dose du vaccin) Population générale de l’étude (sujets ayant reçu ≥ 1 dose du vaccin) ≈ Population jeune sexuellement active Conforme au protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) Population évaluable selon le protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) ≈ Jeunes filles avant le début de l’activité sexuelle Ensemble de la cohorte vaccinée – Non exposée Population jamais infectée par le VPH • On estime que 99 % des femmes âgées entre 15 et 25 ans pourraient bénéficier de la vaccination anti-VPH • Moins de 1 % des femmes infectées par les types de VPH 16 et 18 Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314.

33. Principal critère d’évaluation : prévention des CIN 2+ liées au VPH-16/18 * Analyse pour la causalité Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Monographie canadienne de Gardasil

34. Protection croisée contre d’autres types oncogènes de VPH : prévention des CIN 2+ Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Généralement non infectée * Non statistiquement significatif Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Brown et al. JID 2009; 199:926-935.

35. Prévention des CIN 2+ dues à tout type de VPH Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Renseignements sur le produit EMEA, 2009 Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

36. Réduction du nombre de renvois en colposcopie et d’excisions cervicales Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Monographie canadienne de Gardasil Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

37. Durée de la réponse immunitaire

38. Vaccin bivalent : protection soutenue pendant une période atteignant 6,4 ans Analyse combinée de l’étude initiale d’efficacité et du suivi prolongé Romanowski B et al. Lancet 2009. 374:1975-1985.

39. Titres d’anticorps pour le vaccin bivalent : 7,3 ans Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Titres d’anticorps ≥ 13 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle U.E./mL VPH-16 Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Titres d’anticorps ≥ 11 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-18 U.E./mL Mois D’après de Carvalho N et al. 2009. 25th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15).

40. Vaccin bivalent : titres d’anticorps chez les femmes âgées entre 15 et 55 ans 15–25 ans 15–25 ans 26–35 ans 26–35 ans 36–45 ans 36–45 ans 46–55 ans 46–55 ans 15–25 ans (étude d’efficacité) 15–25 ans (étude d’efficacité) VPH-16 VPH-18 100 000 Séropositivité à 100 %* Au moins 8 fois plus élevé que lors d’une infection naturelle Séropositivité à 100 %* Au moins 8 fois plus élevé que lors d’une infection naturelle 10 000 10 000 1 000 1 000 U.E./mL U.E./mL 100 100 Infection naturelle Infection naturelle 10 10 1 0 7 12 18 25– 32 33– 38 39– 44 45– 50 51– 56 57– 62 63– 68 69– 74 75– 76 1 0 7 12 18 25– 32 33– 38 39– 44 45– 50 51– 56 57– 62 63– 68 69– 74 75– 76 Mois de suivi Mois de suivi * Ne comprend pas les données de l’étude d’efficacité Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247-1255; Wheeler CM et al. ESPID 2008; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2007; Schwarz TF et al.EUROGIN 2007; Gall S et al. AACR 2007.

41. Vaccin quadrivalent : titres d’anticorps anti-VPH-16/18 sur une période atteignant 5 ans Vaccin quadrivalent  – Étude de phase II sur 5 ans 10 000 Vaccin quadrivalent Infection naturelle 1000 MGT sérique, méthode cLIA (mMU/mL) (échelle log10) Titre d’anticorps plusieurs fois supérieur à celui induit par une infection naturelle VPH-16 100 10 vaccination * * * 0 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 10,000 Infection naturelle 1,000 Taux de séropositivité de 65 % après 5 ans VPH-18 100 Titre d’anticorps comparable à celui induit par une infection naturelle 10 vaccination * * * 0 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 Mois * Les titres d’anticorps présentés pour le vaccin bivalent et le vaccin quadrivalent ont été mesurés par des méthodes différentes et proviennent d’études distinctes. Par conséquent, les titres absolus ne peuvent être comparés directement. Vaccin quadrivalent MGT sérique, méthode cLIA (mMU/mL) (échelle log10) D’après Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583.

42. Vaccin quadrivalent : titres d’anticorps dirigés contre des types non oncogènes du VPH (6 et 11) Anti-VPH-11 Anti-VPH-6 D’après Olsson SE et al., Vaccine 2007; 25:4931-4939.

43. Essai comparatif (quadrivalent vs bivalent) – données sur 7 mois : évaluation de la supériorité pour les anticorps anti-VPH-16 et 18 Âge (ans) Type de VPH Bivalent Quadrivalent Ratio MGT IC à 97,6 % Analyse de varianceValeur p** N MGT MGT N 18–26 1618 167167 31 71513 732 168168 8 6821 886 3,77,3 2,6, 5,15,2, 10,2 < 0,0001< 0,0001 27–35 1618 146146 25 134 9 390 148148 7 3221 178 3,48,0 2,4, 4,95,6, 11,4 < 0,0001< 0,0001 36–45 143143 1618 21 874 9 759 143143 9 8281 709 2,25,7 1,6, 3,24,0, 8,2 < 0,0001< 0,0001 Anticorps neutralisants, ensemble de la cohorte vaccinée* • * A reçu au moins une dose; sans égard à la sérologie ou à la présence d’ADN du VPH avant la vaccination • ** La valeur de p fait référence au test de supériorité; la supériorité du vaccin bivalent est démontrée si p ≤ 0,024 Einstein MH. Human Vaccin 2009.5:705-719.

44. Innocuité

45. Tolérabilité et innocuité L’observance était comparable pour les 2 vaccins;  84 % des sujets ont reçu les 3 doses Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5:332-340. Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009; 374:301-314. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

46. Effets sur la reproduction Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Future II, NEJM 2007; 356:1915-1927. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374:301-314.

47. Effets observés vs effets prévus Taux d’incidence observés et prévus (pour 100 000 personnes-années) des événements neuro-inflammatoires chez les participantes ayant reçu un vaccin adjuvanté à l’AS04 IC à 95 % = intervalle de confiance exact à 95 %; taux d’incidence pour 100 000 personnes-années Verstraeten et al.,Vaccine 2008; 26: 6630–6638

48. Conclusions (…) • Tant le vaccin bivalent que le vaccin quadrivalent préviennent l’acquisition et la persistance des infections par le VPH. • Ainsi : • Les deux vaccins préviennent la maladie cervico-épithéliale CIN 2+. • Le vaccin anti-VPH quadrivalent prévient les verrues génitales. • Les deux vaccins semblent prévenir les CIN 2+ causées par le VPH-16/18 à des degrés comparables (taux d’efficacité de 98 %) chez les femmes prédisposées. • Le vaccin bivalent s’appuie sur des données couvrant une période atteignant 7,3 ans. • Le vaccin quadrivalent s’appuie sur des données couvrant une période maximale de 5 ans.

49. (…) Conclusions Le vaccin bivalent semble plus efficace pour prévenir les lésions CIN 2+ causées par des types oncogènes du VPH non compris dans le vaccin. Les données préliminaires démontrent des taux sériques d’Ac. Anti-V.P.H. persistant à des niveaux sériques plus élevés avec le temps

50. Dernières avancées dans la prévention du cancer du col de l’utérusDeux exemples typiques