1 / 62

Maligní lymfoproliferace

Maligní lymfoproliferace. Def: klonální onemocnění vycházející z lymfocytu v různé fázi ontogeneze WHO 1999: Prekursorové Periferní. HL. ALL (B,T). LBL. NHL. HL: Hodgkinův lymfom, NHL: nehodgkinský lymfom, ALL: akutní lymfoblastová leukémie, LBL : lymfoblastový lymfom.

laquinta
Télécharger la présentation

Maligní lymfoproliferace

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Maligní lymfoproliferace Def: klonální onemocnění vycházející z lymfocytu v různé fázi ontogeneze WHO 1999: Prekursorové Periferní HL ALL (B,T) LBL NHL HL: Hodgkinův lymfom, NHL: nehodgkinský lymfom, ALL: akutní lymfoblastová leukémie, LBL: lymfoblastový lymfom

  2. Hodgkinův lymfom - HL • Incidence v závislosti na věku bimodální: nejvíce mezi 20.-30. rokem a 60.-70. rokem věku • Patologie: přítomnost buněk Reedové-Stenberga (RS buňky), resp. Hodgkinových buněk • Etiologie: nejasná, role EBV ne zcela objasněná, v 80% RS buněk je přítomen genom EBV. EBV hraje pravděpodobně částěčnou roli v patogenezi HL.

  3. Histologické subtypy HL dle WHO klasifikace 1. Nodulární skleróza: nejčastější forma HL (50-80%) 2. Smíšená celularita: druhá nejčastější forma HL (20-30%) 3. Klasický HL bohatý na lymfocyty 4. Lymfocytová deplece 5. Lymfocytová predominance

  4. Klinický staging HL časná stadia: I, IIA, IB, IIB bez rizikových faktorů intermediární: IA, IIA, s alespoň jedním rizikovým faktorem, IIB s riz. faktorem c nebo d. a pokročilá: IIB s riz. faktorem a nebo b, III, IV. RIZIKOVÉ FAKTORY:a) mediastinální bulk (nad 1/3 maximálního transverzálního rozměru hrudníku), b) extranodální postižení, c) FW nad 50mm/h (bez B symptomů nebo nad 30mm/h u B symptomů), d) 3 a více postižených oblastí lymfatických uzlin

  5. Léčba HL a) časná stadia: chemoterapie 2 x ABVD + radioterapie IF 30 Gy b) intermedární stadia: chemoterapie 4 x ABVD + Rt IF 30 Gy c) pozdní stadia: chemoterapie eskalovaný BEACOPP x 8 +- Rt dle PET ABVD: Adriamycin, Blemocyin, Vinblastin, Dakarbazin BEACOPP: Bleomycin, etoposid, Adriamycin, Cyklofosfamid, Vincristin, Prokarbazin, Prednison Prognóza: vyléčení v 70 - 90 % Komplikace: možné sekundární malignity za řadu let po ukončení léčby. KLINICKÉ STUDIE: HD13, HD14, HD15

  6. NHL vs. HD (HL) • incidence roste (s věkem) • 30% primárně extranodální • časté postižení CNS • histologická a biologická rozmanitost • variabilní prognóza • incidence stálá, bimodální • 99% primárně uzlinový • přímé postižení CNS raritní • 5 histol. subtypů • 70 - 90% vyléčení

  7. NHL: epidemiologie • 4 % nádorových onemocnění v ČR • incidence: 8,5/100.000 u mužů 7,1/100.000 u žen • muži >65 let: 43/100.000 • USA: >65 let: 77/100.000 • incidence narůstá

  8. Nehodgkinské lymfomy - věk incidence v letech 1973 - 1975 ve srovnání s roky 1994 - 1996

  9. Nehodgkinské lymfomy Incidence a mortalita v letech 1982 -2001

  10. NHL: etiologie • Neznámá ve většině případů • Germinální mutace (AT, Wiskot Aldrich, NBS) • Infekce (EBV (+ malárie), H.I.V., HSV-8, HCV, H.pylori, Bor. burgdorferi) • Chemikálie (org. rozpouštědla, barvy na vlasy, chemoterapie) • Imunosuprese (transplantace orgánů) • Autoimunitní onemocnění (SLE, Sjög.sy.)

  11. Nehodgkinské lymfomy B T null indolentní agresívní indolentní agresívní FL, CLL DLBCL MF PTCL,SS CNS

  12. WHO klasifikace NHL:pouze tato klasifikace je platná! • SLL/CLL • lymfoplasmocytový lymfom (imunocytom)/ W. makroglobulinemie • lymfomy z buněk marginální zóny MALT Nodální (monocytoidní B) Extranodální SLVL • FOLIKULÁRNÍ LYMFOM

  13. WHO klasifikace NHL II • Lymfom z buněk plášťové zóny (MCL) • Difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBL) • Histol. varianty • imunoblastový • plasmablastový • anaplastický • Klin. podtypy • primární mediastinální • primárně s výpotkem • Burkittův lymfom • Lymfoblastový lymfom

  14. WHO klasifikace NHL III: T - NHL • Mycosis fungoides • Periferní T lymfom (PTCL) • Sézaryho syndrom • Anaplastický velkobuněčný Alk1 + (T/null) • Vzácné T lymfomy (hepatosplenický , angiocentrický)

  15. NHL: staging • dle systému Ann Arbor jako HL • stádia časná: I, II • stádia pokročilá: III, IV • viz samostatná publikace (Praktický lékař)

  16. Indolentní (nízce maligní) B - NHL • pomalá progrese - “přirozený průběh“ • medián přežití bez léčby : 5 let (?!) • většina diagnostikována v pokročilém KS • Generalizované formy obvykle konvenční léčbou nevyléčitelné • Lokalizované formy jsou vyléčitelné v 50% komb. terapií, pozdní relapsy jsou možné • V léčbě se hojně uplatňují purinová analoga a monoklonální protilátky

  17. Folikulární lymfom (Kiel: centrocyto-centroblastický) • druhý nejčastější NHL (25-30%) • věkový medián 60 let • biologie: exprese bcl-2: t(14;18) • morfologie (grading): I. převážně z malých bb. • II. smíšený (6-15/pole) • III. převážně z velkých bb. • Fenotyp: CD20++, CD10+, CD5-, CD23- • 80-85% KS III/IV • časté „bulky“ postižení + postižení kostní dřeně • Medián přežití: 10 let

  18. Folikulární lymfom, primární léčba • KS I,II TU < 2,5cm: (chemo) + RT • KS I,II TU > 2,5cm: 4x CHOP +RT • KS III,IV: 6x R-CHOP (R-COP)+ IF- • DNES: snaha o dosažení molekulární remise • mladí pacienti s nízkým rizikem časného r.: • CHOP x 6 +Rituximab (R-CHOP) sběr • PBPC • R: Rituximab (anti - CD20 protilátka)

  19. Folikulární lymfom, primární léčba pacientů s vysokým rizikem relapsu 1. CHOP 6-8x + Rituximab sběr PBSC ASCT 2. Experimentální protokoly s fludarabinem + Rituximabem + ASCT, např: FN 3x 2x R-HAM + sběr PBSC R-HD BEAM + ASCT 3. FN(D) v 1. linii

  20. Pacienti s FL s vysokým rizikem relapsu IPI: 2, 3 (středně vysoké a vysoké) nebo: ILI: H (vysoké) nebo: B- symptomy a postižení alespoň 3 oblastí uzlin > 3cm.

  21. IPI- mezinárodní prognostický index (DLBL) Věkově uzpůsobený index (£60 či > 60 let) LDH větší než norma Klinické stadium III-IV Špatný celkový stav (ECOG ³ 2) Nízké Středně nízké Středně vysoké Vysoké 0 bodů 1 bod 2 body 3 body

  22. FL, rizikové faktory IPI: H, HI (LD >N, KS III, IV, PS ECOG  2) GELF: 2, 3 (B sy, 3 oblasti uzlin nad 3cm, věk > 60) ILI: H (věk > 60, muž, B sy, EN  2, FW  30 mm/h, LD >N) FLIPI: 3 (věk > 60, LDH >N, oblasti uzlin > 4, Ann Arbor III-IV, HGB <120g/l)

  23. FLIPPI Solal-Céligny, 2003

  24. Relaps FL 1. Kurativní postup: Salvage terapie + SCT (auto/alo) Salvage: R-DHAP, R-HAM mobilizace PBSC pokud není v plánu mobilizace: FMC + Rituximab dexa-BEAM + Rituximab 2. Paliativní postup: Rituximab v monoterapii Chlorambucil, redukovaný R-DHAP, paliativní Rt.

  25. Praktické problémy v léčbě FL 1. Pacienti, kteří by netolerovali CHOP: COP, event. CNOP (Mitoxantron 12mg/m2 místo doxorubicinu) 2. Velmi staří pacienti nebo velmi komorbidní: WWW…...COP, Chlb, paliativní Rt. 3. Pacienti v PR nebo bez odpovědi na léčbu: salvage + Rituximab+ ASCT 4. Je potřeba profylaxe CNS?: není 5. Grade III FL: léčit jak agresivní difúzní velkobuněčný lymfom.

  26. Lymfom z buněk plášťové zóny(Mantle cell lymphoma: MCL) • 5-7% NHL • Histologicky nízká malignita (kromě tzv. blastoidní varianty) • Biologie: zvýšená exprese bcl-1: t(11;14), resp. cyklinu D1. CD5+, CD20+, CD23- • Klinicky: chová se agresívně, na léčbu zpočátku dobrá odpověď, záhy relaps, • OS 20% v 5 letech • Časté extranodální postižení: GIT, kostní dřeň, plíce

  27. MCL- léčba Hyper-CVAD + HD MTX/ARA-C Rituximab in vivo purging HD chemoterapie + ATKD (PBPCT) Alternativy: CHOP + Rituximab, FMC + Rituximab

  28. Hyper C-VAD/HD MTX + ARA-C + ASCT Rituximab 4x 375mg/m2 + Cy 4g/m2 + G-CSF HD-BEAM + ASCT C-VAD: Cy 300mg/m2 2xD(D1-3), Doxo 50mg/m2 + VCR 2mg D4,11, Dexa 40mg D1-4, 11-14 MTX/ARA-C: MTX 1g/m2 D1, ARA-C 6g/m2 D2,3

  29. Difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBL) • Nejčastější NHL : 30-50%, medián výskytu: 60 let • 20-30% primárně extranodální (GIT, kůže, orbita, CNS) • Histol. varianty • imunoblastový • plasmablastový • anaplastický • Klin. podtypy • primární mediastinální • primárně s výpotkem Odpověď na terapii: 80-90% Kompletní remise: 50-60% Dlouhodobé přežití: <40%

  30. Prognostický význam IPI pro pacienty s DLBCL (podle Armitage)

  31. DLBL, léčba KS I 4x R- CHOP + IF Rt KS II 6-8 x R-CHOP + IF Rt + ozáření residuí starší pacienti nebo kardiaci: R-CNOP (Mitoxantron 12mg/m2 místo doxorubicinu 50mg/m2)

  32. DLBL, léčba II KS III,IV IPI 2,3 ( 65 l.) KS: MegaCHOP/ESHAP, resp. CHOP/ESHAP + Rituximab + ASCT (HD-BEAM) nebo: R-CHOP + ASCT IPI 1 6-8x R-CHOP (+ sběr PBSC u pacientů < 60)

  33. DLBL, léčba III Pacienti nad 60 let, KS III, IV, kteří by tolerovali CHOP, by měli být léčeni režimem: 8 x R-CHOP (8 x Rituximab 375mg/m2 + CHOP). B. Coiffier et al. N Engl J Med 2002 Jan 24;346(4):235-42

  34. CHOP +/- MabThera® , randomizovaná studie GELA (LNH 98-5) Cyclophosphamide DoxorubicinVincristine MabThera® Prednisone R A N D O M I Z E D Repeat cycle (8 cycles total) • Patients • Stratified by • risk factors • (0-1 vs 2-3) 1 2 3 4 5 6 7 14 21 Days Coiffier et al. Blood. 2000;96(suppl 1):223a. Abstract 950.

  35. Klin. studie fáze III (LNH 98-5) GELA: EFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R-CHOP Event-Free Survival CHOP P<0.0005 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3 Years

  36. Klin. studie fáze III (LNH 98-5) GELA: OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R-CHOP CHOP Survival P=0.02 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3 Years

  37. DLBL, problémy diagnostiky a léčby • Postižení CNS: relativně časté, více u KS IV s postižením KD a/nebo vysokým LDH. Proto: • 1. diagnostická LP u každého DLBL. • 2. Intrathekální profylaxe: u každého DLBL IPI 2,3. • Pokud je vyslovena alepoň vysoká suspekce na postižení CNS: Hyper C-VAD/MTX+ARA-C • Primární mediastinální DLBL: 6-8x R-CHOP + Rt, dobrá prognóza.

  38. DLBL, relaps Salvage: ESHAP, IVE R-ICE (Rituximab, ifosfamid, carboplatina, etoposide) RIME (Rituximab, ifosfamid, mitoxantron) CR/PR Bez odpovědi HD-BEAM + ASCT Paliace (pulsy Leukeranu, VCR, exper. protokoly)

  39. Velmi agresívní lymfomy Burkitt (Burkitt-like) • endemická a sporadická forma • role t(8;14), t(2;8), t(8;22), C-MYC gen • 95 - 100% růstová frakce • CD5-,CD23-, CD10++, CD19+, sIgM++ • přežití několik týdnů bez léčby • Léčba: R-CODOX-M (+- R- IVAC) • vhodná profáze ( Cy + PDN) Profylaxe CNS!

  40. Velmi agresívní lymfomy • Lymfoblastový lymfom • < 5% NHL, 80% fenotyp T • 80-90% pacientů v KS III, IV • Typické je masívní postižení mediastina • Léčba: • KS I,II: Hyper C-VAD • KS III,IV: protokol pro ALL (modifikace CALGB 8811)

  41. Periferní T lymfom (PTCL) • nebyl v dřívějších klasifikačních systémech • nutno odlišit od: HD resp. TCRBCL • asi 10% NHL • Prognóza obecně horší než u DLBCL, většina pacientů v KS III, IV. • Léčba IPI 2,3 MegaCHOP/ESHAP CHOP/ESHAP + ASCT IPI 1 6x CHOP + sběr PBSC + ASCT?

  42. Lymfomy MALT • 8% všech NHL, 75% v žaludku (role H. pylori) • další lokality: W. okruh, plíce, střevo, štítná žl., oční adnexa • 50% t(11;18) MALT1. • Histologie: MALT s nízkým resp. vysokým stupněm malignity • časná stadia MALT žaludku: eradikace H.pylori, 50% relaps, v 70% persistuje klon B buněk…………. • Lokalizovaná stadia KS I,II: Rt, nebo chirurgie + Rt nebo Rt + chemoterapie (Cy, Chlb, CHOP x3) • Pokročilá stadia: CHOP (+ Rt bulk)

  43. Transplantace krvetvorných buněk u maligního lymfomu

  44. Princip transplantace krvetvorných buněk • Likvidace residuální choroby přípravným režimem (supraletální, myeloablativní cytostatická dávka) • Repopulace kostní dřeně podanými krvetvornými buňkami:1. alogenními 2.syngenními, 3.autologními

  45. Alogenní: 1. příbuzenská 2. Alternatívní dárci: HLA shodný nepříbuzný dárce Haploidentický dárce Autologní Tx: in vitro purging in vivo purging Syngenní Tx Transplantace kostní dřeně (krvetvorných buněk)

  46. Komplikace alo TKD • akutní forma GVHD: I-IV • VOD: venookluzivní choroba jater • Akutní alveolitida (TBI) • infekce : HSV, CMV, VZV, Adenovirus Candida sp, Aspergillus sp, • chronická GVHD

  47. Alogenní (HLA ident) mortalita až 30% morbidita: chron. GVHD Relaps: 18-24% GVL efekt + jen 30% pacientů Autologní mortalita < 5% morbidita minimální Relaps: 38-69% (kontaminace štěpu?) GVL efekt: není Alogenní vs. Autologní transplantace u NHL

  48. Alogenní transplantace kostní dřeně • HLA shodný sourozenec: genotypická shoda: 30% • 1 Ag neshoda u sourozence • alternativní dárci Fenotypicky shodný nepříbuzný dárce (MUD) Haploidentický dárce příbuzný: rodič, potomek

  49. Fáze autologní transplantace krvetvorných buněk • 1. Indikace • 2. Konvenční terapie (salvage) • 3. Stimulace PBPC (peripheral blood progenitor cells) (± purging in vitro) • 4. HD-chemo/radiotherapy (přípravný režim- conditioning) • 5. Transplantace (reinfuze) PBPC • 6. Podpůrná léčba

  50. Přípravné režimy Agresivní NHL, HD: • BEAM (BCNU, etoposid, ARA-C, melfalan) • CBV (Cyklofosfamid, BCNU, VP-16) Indolentní lymfomy (FL), MCL: • TBI +: Cy, VP-16

More Related