Universidade Federal de Pelotas Graduação em Biotecnologia Disciplina de Genômica II Prof. Dra Fabiana Seixas

1. Universidade Federal de Pelotas GraduaçãoemBiotecnologia Disciplina de Genômica II Prof. DraFabianaSeixas Doenças relacionadas ao gene humano Camila Bender Leina Nakanishi LuizaNascentes Rafaela Xavier Roberta Anversa Pelotas, 16 de Maio de 2012

3. ANEMIA FALCIFORME • Doença hereditária que causa malformação das hemácias; • Ocorre em maior incidência em negros; • São diagnosticados aproximadamente 3.500 novos casos por ano; • Forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas; • Baixa expectativa de vida • HOMENS: 42 ANOS E MULHERES: 48 ANOS

4. Cromossomo 11; • Substituição da base nitrogenada adenina por timina; • Alteração no 6º códon da B-globina da hemoglobina.

5. ÁCIDO GLUTÂMICO VALINA

6. Mutação origina a hemoglobina anormal (HbS) que substitui a hemoglobina normal (HbA).

7. HEMOGLOBINA S • Tetrâmero de 4 cadeias de globina, compreendendo 2 pares de cadeias similares. • Através do grupamento HEME de cada monômero se liga com ferro, formando a hemoglobina S.

8. Somente oshomozigotos SS possuem a anemia falciforme. • Indivíduos heterozigóticos apresentam o traço falciforme AS.

11. A falcização inicia-se com a polimerização da desoxihbs. • Sob desoxigenação, devido à presença da valina, estabelecem-se contatos intermoleculares. • Agregamento das hemoglobinas polimerizadas e quando grandes, formam os tactóides (cristais fluidos), que são rígidos e deformam a célula.

12. Na presença de pouco oxigênio, ahemoglobina sofre uma mudançaconformacional e expõe valina, o quecria uma instabilidade termodinâmica e ocorre a polimerização da hemoglobina em longas fibras.

13. Precipitam-se no interior das hemácias assumindo o formato de foice.

15. Fatores que influenciam o grau de polimerização da desoxiHbS: • desidratação celular •  tempo de trânsito dos glóbulos vermelhos na microcirculação •  concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)

16. Com o formato de Foice, as hemácias acabam sendo destruídas devido à estrutura dos Polímeros de Hemoglobinas (cristais que rompem a membrana). • Pode ocorrer o acúmulo de ferro no organismo causando a formação de Radicais Superóxidos e Hidroxil (Radicais Livres). Oxigênio não captado pelo organismo também pode formar radicais livres. • Os radicais livres podem lesar tecidos devido à sua capacidade de "roubar" um elétron de outra estrutura, causando danos teciduais nos órgãos.

17. A membrana das hemoglobinas tem em sua composição ácidos graxos, os radicais livres formados pelo oxigênio rompem a membrana e liberam os ácidos graxos.

18. Os ácidos graxos formam os Corpos de Heinz que migram para a membrana.

19. Fosfatidilserina é sinalizador para afagocitose das hemácias Vida média de hemácias falciformes é de aproximadamente 20 dias

20. Complicações: • Macrófagos fagocitam os glóbulos vermelhos deformados causando a anemia • Liberação de citocinas pelos macrófagos se difundem na microcirculação do sistema nervoso central emitindo sinalizações que causam: • Febre • Contração vascular • Aumento da frequência cardíaca e pressão sanguínea • Alterações metabólicas

21. Sintomas: • Infecções frequentes • Inchaço de mãos e pés • Crise falcêmica • Icterícia

22. Fadiga e respiração curta • Pele pálida e unhas esbranquiçada • Problemas neurológicos • Úlcera nos membros inferiores

23. Problemas oculares • Diminuição no crescimento • Problemas renais, pulmonares e cardiovasculares

24. Crises relacionadas a Anemia Falciforme: • São relacionadas ao baixo nível de eritrócitos funcionais. • CRISE DE VASO-OBSTRUÇÃO: ocorre a agregração de eritrócitos falciformes ocasionando a obstrução nos capilares restringindo o fluxo sanguíneo

25. CRISE SE SEQUESTRAÇÃO: • Acúmulo de sangue no baço devido a seus estreitos vasos sanguíneos causados pelos eritrócitos defeituosos. • CRISE APLASTICA E CRISE HIPER-HEMOLÍTICA: • Baixo número de reticulócitos pode causar uma crise anêmica severa

27. Tratamento: • Controle das crises e profilaxia • Transplante de Medula óssea • Uso de Hidroxiuréia • Transfusões sanguineas • Terapia gênica

28. Diagnóstico: • TESTE DE FALCIZAÇÃO: • Confirmação da presença de HbS nos eritrócitos • TESTE DE SOLUBILIDADE • ELETROFORESE • Meio ácido e meio alcalino

29. BIOLOGIA MOLECULAR: • Utilização de enzimas de restrição para análise do cromossomo 11. • HEMOGRAMA: • Monitoração da doença.

32. FENILCETONÚRIA • Autossômica recessiva

33. Histórico : • 1934- Dr. Folling .  Primeira doença genética a ter um tratamento realizado a partir de terapêutica dietética específica.

34. 1947-Jervis demonstrou que a doença ocorria por dificuldade de hidroxilação da fenilalanina em tirosina e em 1953, demonstrou que os pacientes apresentavam inativação da enzima fenilalaninahidroxilase no fígado.

35. A Doença: • Mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos.

37. A Fenilcetonúria por deficiência de fenilalanina-hidroxilase resulta de mutações no gene relativo a esta enzima, localizado no cromossomo 12.

38. Várias centenas de mutações diferentes já foram identificadas, o que dificulta o diagnóstico da doença em bases moleculares, a não ser que uma determinada mutação seja conhecida em uma família em particular.

39. Por que causa retardo mental? • A fenilalanina é um aminoácido essencial que pode atravessar as barreiras de sangue no cérebro. Quando no corpo, pode ser convertida em tirosina, outro aminoácido. Este aminoácido sintetiza a dopamina e a norepinefrina (catecolaminas), que promove alerta mental. • A fenilalanina realça o humor, a disposição e o ânimo, diminui as dores, auxilia no memória e no aprendizado, e suprimi o apetite. • Como os fenilcetonúricosnão possuem a enzima fenilalaninahidroxilase, haverá pouca ou quase nenhuma transformação de fenilalanina em tirosina e, portanto haverá deficiência também na sintetização de catecolaminas.

40. PKU atípica ou hiperfenilalaninemia : • É uma desordem que ocorre devido a erros no metabolismo da coenzima tetrahidrobiopterina (BH4 , cofator essencial na hidroxilação da Phe (fenilalaninahidroxilase), aumentando indiretamente os níveis de Phe sanguínea. • Uma pequena parcela de pacientes com deficiência da coenzima tetrahidrobiopterina (BH4) redutase ou da BH4 sintetase é diagnosticada incorretamente com PKU clássica e submetida a tratamento clínico baseado nos níveis de Phe sanguíneos.

41. Há relatos de que o tratamento inadequado faz com que o quadro neurológico e de retardo mental desses pacientes persista, ou mesmo se agrave, pois a dieta restrita em Phe não reverte os efeitos causados no sistema nervoso central, pela deficiência dos neurotransmissores. Uma atenção especial deve ser dada às crianças do sexo feminino com quadros de hiperfenilalaninemia permanente porque, na gestação, as quantidades aumentadas da FAL materna (valores acima de 4 mg/dl) levam a uma maior incidência de deficiência mental (21%), microcefalia (24%) e baixo peso ao nascimento (13%).

42. Criança com fenilcetonúria: • Apresentarão as seguintes características:

43. Diagnóstico: • O diagnóstico ideal é aquele realizado através de programas de triagem neonatal, pois permite tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro clínico. • A triagem neonatal é realizada através da dosagem quantitativa da FAL sanguínea. Para que o aumento da FAL possa ser detectado, é fundamental que a criança tenha tido ingestaprotéica, portanto recomenda-se que a coleta seja feita após 48 horas do nascimento da criança.

44. A triagem para fenilcetonúria através da análise de metabólitos na urina mostra-se inadequada para um programa de diagnóstico precoce pois as alterações detectáveis na urina surgem apenas em fases posteriores às detectáveis no sangue. Teste do pezinho: É realizado através da análise de amostras de sangue coletadas através do calcanhar do bebe. É um procedimento simples que não traz riscos para a criança

45. Tratamento: • Alimentar:  A introdução de uma dieta com baixo teor de fenilalanina deve ter início, de preferência, no primeiro mês de vida, para evitar o retardo mental, que é a manifestação clínica mais severa da doença.

46. Farmacológico: • São comprimidos que contém uma quantidade elevada de triptofano e tirosina, precursores da serotonina, dopamina e norepinefrina. Mediante a inibição competitiva, combatem o aumento da fenilalanina que chega nas células nervosas, reduzindo deste modo, o efeito prejudicial na produção de neurotransmissores.

47. Tratamento PKU atípica: • O tratamento da PKU atípica consiste na administração simultânea de BH4, 5-hidroxitriptofano, L-Dopa e inibidor de Dopa descarboxilase, que então permitem a penetração da BH4 no sistema nervoso central e a correção da biossíntese dos neurotransmissores.

50. Diabetes Melito tipo 1