1 / 29

Čím budeme léčit za 10 let?

Čím budeme léčit za 10 let?. Cyril Höschl. Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd Medical Faculty , Prague. Serotonin. CH 2. HO. CH 2. NH 2. N. 5-hydroxytryptamin. ( Erspamerův enteramin ). Page, 1948. Serotonin. Cloninger TPQ. DEPRESE. PSYCHOZY. ÚZKOST.

libba
Télécharger la présentation

Čím budeme léčit za 10 let?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague & Charles University, 3rd MedicalFaculty, Prague

  2. Serotonin CH2 HO CH2 NH2 N 5-hydroxytryptamin (Erspamerůventeramin) Page, 1948

  3. Serotonin Cloninger TPQ DEPRESE PSYCHOZY ÚZKOST AGRESIVITA SPÁNEK PŘÍJEM POTRAVY SEXUÁLNÍ DYSFUNKCE DIURNÁLNÍ RYTMY

  4. A B a,b D 1 E F A 2 B C 4 A 5HT 5 B 6 7 3 Serotoninové receptory

  5. A B a,b D 1 E F A 2 B C 4 A 5HT 5 B 6 7 3 Serotoninové receptory

  6. Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model) [1]Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

  7. Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model) [1]Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

  8. Neuronální okruhy nálady a jejich transmise Kognitivní aspekty jako paměť, beznaděj, bezmocnost, autoakuzace, suicidalita, chování / spánek, /chuť k jídlu, energie,  sex aj. Averzivní a „reward“ reakce anhedonie, úzkost, motivace Vegetatitvní „adrenalinová“ reakce (TK, puls, zornice) Glutamátergní GABA-ergní Dopaminergní Peptidergní Berton a Nestler 2006

  9. Vývoj nemonoaminergních antidepresiv • Neví se, zda dosud používané animální modely mohou zachytit jiné než monoaminergní mechanismy antidepresivního účinku • RCT (efficacystudies) jsou extrémně drahé a riskantní (placebo odpověď) • To zvyšuje práh odvahy firem jít do neznáma • Firmy snižují riziko mícháním nového mechanismu se starým (serotoninovým) • Profit SSRI a SNRI byl tak vysoký, že demotivoval jít do rizika hledání nového • Ale: s končícími patenty opět stoupá motivace hledat něco nového Berton a Nestler 2006

  10. Vývoj nemonoaminergních antidepresiv Neznáme geny pro depresi Nemáme dobrý model deprese: animální modely vycházejí ze stresu zdravých zvířat. Vztah mezi stresem a depresí však není triviální. Testovaná zvířata nemají ty správné genetické vlohy pro depresi!!! Není jasné odlišení deprese a úzkosti (ani v animálních modelech ani u lidí) Hledání nemonoaminergních antidepresiv je tedy založeno na monoaminergních modelech u zdravých jedinců!!! Berton a Nestler 2006

  11. Animální modely deprese Pokusný spouštěč Etiologická validita Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita • Nezabírá spolehlivě na antidepresiva • Zabírá na akutní/ subchronické podání • Chronické podávání • Explorační testy • Open field, světlo-tma • Zvýšené „plus“ bludiště • Hyponeofagie • Akutní stresory • Nové prostředí • Imobilizace • Ponoření • Šok do pacek bez úniku • Sociální interakce • Dominance-submise • Značkovací chování • Vokalizace (distres) • Sociální přiblížení-vyhýbání • Časná manipulace • Separace od matky • Prenatální stres • Chronické stresory • CMS • Psychosociální stres (isolace aj.) • Navozené zoufalství • Plavací test • Zavěšení za ocas • Naučená bezmocnost • Léze • Olfaktorníbulbektomie • Testy založené na odměně • Pití sacharózy • Intrakraniální sebestimulace • Noveltyseeking • Operantní podmiňování • Sexuální chování • Deplece monoaminů • Reserpin • Trp- • Imunostimulace • Endotoxin • Zánětlivé cytokiny • Neuroendokrinní testy • DST • Indukce stimulancii • Amfetaminové stažení • MDMA (ecstasy) • Neurální ukazatele • Neurogeneze (dospělý hipokampus) • Objem hipokampu; [BDNF]

  12. Animální modely deprese Pokusný spouštěč Etiologická validita Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita • Nezabírá spolehlivě na antidepresiva • Zabírá na akutní/ subchronické podání • Chronické podávání • Explorační testy • Open field, světlo-tma • Zvýšené „plus“ bludiště • Hyponeofagie • Akutní stresory • Nové prostředí • Imobilizace • Ponoření • Šok do pacek bez úniku • Sociální interakce • Dominance-submise • Značkovací chování • Vokalizace (distres) • Sociální přiblížení-vyhýbání • Časná manipulace • Separace od matky • Prenatální stres • Chronické stresory • CMS • Psychosociální stres (isolace aj.) • Navozené zoufalství • Plavací test • Zavěšení za ocas • Naučená bezmocnost • Léze • Olfaktorníbulbektomie • Testy založené na odměně • Pití sacharózy • Intrakraniální sebestimulace • Noveltyseeking • Operantní podmiňování • Sexuální chování • Deplece monoaminů • Reserpin • Trp- • Imunostimulace • Endotoxin • Zánětlivé cytokiny • Neuroendokrinní testy • DST • Indukce stimulancii • Amfetaminové stažení • MDMA (ecstasy) • Neurální ukazatele • Neurogeneze (dospělý hipokampus) • Objem hipokampu; [BDNF]

  13. CRF systém u deprese • CRF1 • Bdělost • Úzkostné chování • Narušené sexuální chování • Narušený spánek • CRF2 • Pomalá adaptivní úprava •  chuť k jídlu • CRF1 • Aktivace HPA osy Centrální dráhy Periferní dráhy Kůra nadledvin LH= lat. hypotalamus LDT= laterodorsálnítegmentální jádro Berton a Nestler 2006

  14. CRF systém u deprese • Overexprese či intracerebrální aplikace CRF deprese • CRF obsluhuje amygdalu, BNST a související okruhy • CRF1 a CRF2 • CRF1 antagonisti úzkost a strach u hlodavců • Animální modely ale ± • Hepatotoxicita a farmakokinetika • Zatím zklamání • CRF2 KO myši  úzkost • Ale:CRF2 antagonistideprese v naučené bezmocnosti a CMS • Naděje?

  15. Vasopresin u deprese • Stres VPCRFACTH • VP se nachází v amygdale a BNST • V1a a V1b receptory • VP u deprese • SSRI  VP • V1b antagonisti deprese u hlodavců via amygdala • Ale: V1b KO myši normální reakce na stres • Netestováno u lidí

  16. Glukokortikoidy u deprese • Glukokortikoidy  CRF v amygdale a BNST • GR2a GR1 (mineralokortikoidy) receptory • Selektivní delece na GR2 HPA; deprese • TG myši GR2 v předním mozku  citlivější na antidepresiva • Antidepresivazpětnou vazbu a GR2v hipokampudeprese • Polymorfismus FKBP5afinita GR pro kortizol rychlejší odpověď na antidepresiva • Glukokortikoidyhipokampus • GR antagonista mifepriston? Metopiron (metyrapon)? Kóduje ko-chaperon proteinu tepelného šoku HSP90 Boyleetal. 2005 Virový vektorchiméra GR estrogenovýefekt neurotoxicita Weietal. 2004 III. fáze klinického zkoušení Binder etal. 2004 Inhibitor syntézy glukokortikoidu

  17. Neurokinin u deprese • Látka P  centrální mediátor bolesti • Lokální aplikace agonistů LP firing l.coeruleus, únikové chování, kardiovaskulární aktivace • NK1antagonistiúčinky stresu • SP a NK1 KOmyši anxiolytický a antidepresivní fenotyp • Blokáda NK1 hipokampálníneurogeneze • Klinické zkoušení morfolinů zklamání Rupniaketal. 2004 Blieretal. 2004 Krameretal. 1998

  18. BDNF u deprese • BDNF – malá molekula, afinní k TrkB(tyrosin-kináza) • Obtížný farmakologický cíl • Neví se, které BDNF dráhy jsou pro antidepresivní působení důležité • Komplikací je různé působení v různých částech mozku • Např. ve VTA stres  BDNF(!) a xBDNF deprese(!) • Myš KO BDNF ve VTAdeprese v modelu sociální prohry • Ostatní růstové faktory (FGF aj.) Bertonetal. 2006

  19. Inhibitory PDE u deprese • PDE – katalyzuje degradaci cAMPacGMP • Rolipram vskutku působil antidepresivně • Ale: Rolipram a PDE4 inhibitory intenzivní nausea a vomitus • PDE4 inhibitory BDNF v hipokampu via cAMPCREB • Bohužel zatím nelze odlišit působení v hipokampu (žádoucí) a kmeni (zvracení). • Navíc cAMPCREB v nc.accumbens deprese(!) • Komplikací je různé působení v různých částech mozku • Naděje je v podtypech PDE4A-D s dalšími variantami. Duman 2004

  20. Glutamát u deprese Inhibitor uvolnění glutamátu • Výrazný antidepresivní efekt ketaminu • Ale: psychotomimetické působení • Hledají se slabší antagonisté NMDA (memantin? Riluzol?) • Delece podjednotky 4 NMDA anxiolytické a antidepresivní působení • Aktivace AMPA BDNF • AMPA potenciátory antidepresivní v modelech • Monoaminergníantidepresivapodporují AMPA rec.funkci Zarateetal. 2006 Miyamotoetal. 2002 Mathewetal. 2008

  21. Hypotalamické peptidy u deprese • „Feedingpeptides“ • MCH (melanin-koncentrující hormon), orexigen • MCH1 receptor v nc.accumbens • Antagonisti MCH1receptoru antidepresivní v modelu plavacího testu • Podobně myši KO pro MCH1 • Zatím potíže s klinickým zkoušením na lidech • Orexin (hypokretin) • Neuropeptid Y • Melanokortin (MSH) anorexigenní • CART • Regulují nejen orexii ale i „reward“ systémy a anhedonii Saitoetal. 1999 Cocaine- and amphetamine-regulatedtranscript Berton a Nestler 2006

  22. Další strategie u deprese • Antagonisté  opioidních receptorů • StresCREBdynorfin v nc.accumbensanhedonie •  antagonisti  antidepresivní u hlodavců Magueetal. 2003

  23. Další strategie u deprese • Antagonisti nebo agonisti CB1kanabioidních receptorů • Ligandy CB1 receptorů suspektně antidepresivní • Není jasno v modelech a směru působení • Cytokiny • IL-1, IL-6, TNF-, IF- působí depresoidně: anhedonie, sociální interakce, únava. IF- v terapii hepatitidy C působí deprese (!). Cytokiny jsou regulovány stresem a antidepresivy • Galanin • Exprimován na NA a 5HT neuronech, ligandy antidepresivní? Viverosetal. 2005 Dunnetal. 2005 Holmesetal. 2005

  24. Další strategie u deprese • Inhibitory histon-deacetylázy (HDAC) • HDAC potlačuje genovou transkripci. Její inhibitory neuronální plasticitu (?) a zlepšují paměť, adiktivní chování aj. • Valproát je slabým HDAC inhibitorem • Antidepresiva regulují histonovou acetylaci v mozku • Imipramin [HDAC5] v hipokampu, což je nutné k antidepresivnímu účinku v modelu sociální porážky • Látky s účinkem na chromatin jsou cílem dalšího zkoumání • Tkáňový plasminogenový aktivátor • tPAmediuje účinek stresu a CRF na amygdalu. Myši bez tPAodpověď na CRF. tPA má zřejmě i jiný substrát než plasminogen Levensonetal. 2005 Matys etal. 2004

  25. Možné terapeutické modality u schizofrenie: • X D2 v NAC a striatu •  DA v PFC;  D1 v PFC • X 5-HT2A •  5-HT1A(ale ne) •  NMDA;  AMPA •  ACH v kůře • Genové manipulace (COMT)? • GF exprese? • Vakcinace? (Protilátky proti protilátkám) • Kombinace?

  26. Ligatura tibiálního a peroneálního nervu Vakcinace • Interakce mezi imunitním a nervovým systémem (např. Horáček et al. 2011) • Schenk a spol. imunizovali proti DAT (Nature 1999) • Avšak DATi vede k encefalitidě (Ferrer et al. 2004) • Reakce na to jsou mono- a polyklonální protilátky jako bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, ganterenumab, BAN2401, gammaguarda octagam v klinickém zkoušení. (Tabira et al. 2011) • Vakcíny podjednotek NR2B účinné proti experimentální neuropatické bolesti u potkanů (Wang a spol. 2007) • Vakcinace proti závislosti na kokainu (Kosten et al.2002; Martell et al. 2004;2009) Kokainovýhapten konjugovanýsinaktivovaným cholerovým toxinem B vede k molekule schopné vyvolat imunitní odpověď

  27. Vakcinace neléčené pok pok pok pok Cop-1 (glatirameracetát [kopolymer-1, slabý agonistačetných self-reaktivníchT bb]) bránínarušení paměti a učení, vyvolanému MK-801. Na obr. jsou plavací strategie myšíimunizovaných Cop-1/CFA neboPBS/CFA, a o týden pozdějiinjikovanýchMK-801. Naivnímyšisloužily jako kontroly. Cop-1-vakcinovanémyši, podobně jako naivní, se naučily plavat pryč od stěny a nalézt platformu uvnitř bazénu. Méně účinná byla strategie myší po MK-801, vakcinovaných vehiculem. Kipnis et al. 2004

  28. Vakcinace „Madin-Darbycaninekidney(MDCK) epithelial cell“ Neúčinná kontrola Exprese β-amyloidového epitopu B buněk chimérickým virem chřipky WSN (WSN-Aβ1-10 and WSN-Aβ1-7). MDCK buňky infikované WSN-Aβ1-10 a WSN-Aβ1-7 byly imunopozitivní na anti-Aβ a anti-HA protilátky, zatímco buňky infikované WSN-WT byly imunopozitivnípouze na anti-HA protilátky. Hayk et al. 2011

  29. Shrnutí („take away message“) • Netradiční neurotransmitery • Stimulace • Imunomodulace, vakcíny • Alzheimerova demence • Závislosti • Bolest • Schizofrenie? • Deprese?

More Related