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DA. ACh. potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS. L -DOPA [(-)- o l -DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta). DA. ACh. potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS. L -DOPA [(-)- o l -DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta). melevodopa. DA. ACh. dopac. Tyr. dopa. DA. Me

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Presentation Transcript

  1. DA ACh potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta)

  2. DA ACh potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) melevodopa

  3. DA ACh dopac Tyr dopa DA Me dopa dopa esterasi DOPA decarbossilasi Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • L-DOPA [(-)- o l-DOPA]

  4. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Azione terapeutica Golden standard degli agenti antiparkinsoniani Efficace nei confronti di tutti i sintomi Dimezza il rischio relativo di mortalità • Inconvenienti Alte dosi Wearing off On-off Effetti collaterali Accelera il processo neurodegenerativo ?

  5. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die). Meno del 5% è decarbossilata all’interno della BEE. Emivita 90’ • ‘Potenziatori’ della L-DOPA (farmaci ‘sentinella’) Con gli inibitori periferici della DOPA decarbossilasi la percentuale di profarmaco decarbossilato all’interno della BEE sale al 5-10%

  6. Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica L-Dopa Enzima H H H N N N C C C O O O O O O H H H 2 2 2 Dopamina Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

  7. Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Inibitore Inibitore Inibitore Inibitore Enzima inibito Enzima inibito Enzima inibito Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

  8. Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Enzima inibito Enzima inibito Enzima inibito Inibitore Inibitore Inibitore H H H H H H N N N N N N C C C C C C O O O O O O O O O O O O H H H H H H 2 2 2 2 2 2 C C O O O O H H Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

  9. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) benserazide Madopar® (+ levodopa = cobeneldopa)

  10. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) carbidopa Sinemet® (+ levodopa = cocareldopa)

  11. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) carbidopa Sirio® (+ melevodopa = cocaremeldopa?)

  12. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP)

  13. DA ACh P Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP)

  14. DA ACh P Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico a del substrato (AA) PLP

  15. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico a del substrato (AA) P

  16. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P

  17. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P

  18. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P

  19. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione L’idrolisi dell’addotto formato porta all’ammina libera (DA) P DA

  20. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa) P

  21. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa) P

  22. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente P

  23. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P

  24. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P

  25. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P

  26. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P

  27. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P

  28. DA ACh Terapia sostitutiva potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS • Effetti collaterali Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, aggravamento delle ulcerazioni gastriche) Ipotensione ortostatica Iperidrosi Pigmentazione delle urine e del sudore A lungo termine: Discinesie (ballismi, distonie) Disturbi psichici (allucinazioni visive, confusione, psicosi)

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