Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

1. Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza: chiara.ZANCHI@libero.it

2. Sindromi da insufficienza midollare • Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche • Mortalità precoce • costituzionali • associate ad altre anomalie • esordio precoce

3. Perché parlarne? • Studi recenti riguardanti la patogenesi • Nuovi test genetici • Prospettive terapeutiche nuove Blood reviews 2008 (22), 141-153 British J Haematology 2008 (141), 376-387

4. Anemia di Fanconi: • trasmissione A.R. ( X-linked R) • RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300 • Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi; successivam neutropenia/trombocitopenia • esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa); • rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute) • eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

5. 1/3 assenti alterazioni somatiche

6. Diagnosi e terapia: • test di fragilità cromosomica (DEB o MMC) • follow-up pesante • androgeni (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie) Novità: • 13 diverse varianti di FA • identificati tutti i geni!

7. Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA • nuove prospettive  TERAPIA GENICA

8. Discheratosi congenita • RARA; preval: < 1:1.000.000 • trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.) • M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE • aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa) (80-90% entro i 30aa) • PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose) • eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

9. Alterazioni somatiche • Triade tipica: • discromie cutanee • distrofia unghie • leucoplachia mucosa ESTREMA VARIABILITA’ • CAUSE DI MORTE 16-50 aa: • 60-70% insuff midollare • 10-16% complicanze polmonari • 10% malignità

10. Novità • FRAGILITA’ CROMOSOMICA • ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA: invecchiamento e morte cellulare precoce • colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI (tessuti ad elevato turn over) Identificati 2 geni: • DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked • TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave • nuovi test diagnostici!!!

11. Forme X-linked Forme A.D. DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI  responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza; è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri)

12. Diagnosi e terapia: • essenzialmente clinica + genetica Variante severa infantile (x-linked): M; decesso nei primi mesi di vita • follow-up • steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – • TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)

13. Sindrome di Shwachman Diamond • RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati • trasmissione A.R. Caratterizzata da: • insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento • anomalie ematologiche: neutropenia altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%) pancitopenia nel 20% dei casi • anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria) • rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30% • non segnalate malignità non ematologiche

14. ALTRE CARATTERISTICHE: • bassa statura • Addome globoso, epatomegalia • rush cutaneo pruriginoso • disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi • displasia dentale, palatoschisi • pigmentazioni cutanee Novità: GENE SDS (7q11) identificato nel 2003: • mutato in > 90% dei casi • ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom • telomeri più corti e maggior n° di apoptosi

15. Terapia • enzimi pancreatici • G-CSF - neutropenia • steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia • TMO

16. Anemia di Blackfan Diamond • RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno • esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi) con PALLORE (75% < 1 mese di età 93% < 1 aa) • 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura) • possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta • estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia • sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni

17. Criteri diagnostici • anemia normocromica, MACROCITICA • RETICOLOCITOPENIA • MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI • GB e PLT: normali o in graduale diminuzione • elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata Novità : • 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24% DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17) • non noto il meccanismo patogenetico

18. Terapia • corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti continuano a rispondere!!) • emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello talassemia) • TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

19. Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT) • RARA (?) • geneticamente molto eterogenea • identificata una variante AR • esordio tipicamente durante l’infanzia • TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI • assenti alterazioni somatiche • il 50% sviluppa AA entro i 5 aa • possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie

20. Novità • gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT • codifica per il recettore della trombopoietina • pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)

21. In conclusione • negli ultimi 15 aa NUOVE CONOSCENZESULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici • ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi: - coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA - alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA Prospettive future: • COUNSELLING GENETICO Più PRECISO • DIAGNOSI PRENATALE • TERAPIA GENICA