HIPERTIREOIDIZAM KOD DECE Noviji pogledi

1. HIPERTIREOIDIZAM KOD DECENoviji pogledi Prof. Dr Silvija Sajić Enokrinološko odeljenje UDK

2. DEFINICIJA • Hipertireoza je poremećaj koji se odlikuje ubrzanim metabolizmom brojnih telesnih tkiva,a nastaje kao rezultat visokih koncentracija tireoidnih hormona u krvotoku. • Osnovni mehanizmi u nastanku tireotoksikoze obuhvataju hiperfunkciju tireoidnih folikulskih ćelija sa povećanom sintezom i sekrecijom tiroksina (T4) i trijodtironina (T3), zatim destrukciju folikulskih ćelija sa oslobađanjem već sintetisanih tireoidnih hormona ili egzogeni unos tireoidnih hormona ili jodida (Jod-Basedow).

3. UZROK Kod preko 95 % dece i adolescenata uzrok hipertireoidizma ja difuzna toksična struma (Graves-Basedowljeva bolest).

4. DEFINICIJA • Gravesova bolest je imunogenetski poremećaj koji se klinički odlikuje tireomegalijom,hipertiroidizmom i infiltrativnom oftalmopatijom. Kod oko 60% bolesnika u porodici postoje druge osobe s autoimunim tireoidnim bolestima. Genetske studije ukazuju da je bolest poligenetskog karaktera pri čemu većina genetskih činilaca deluje u procesu imunoregulacije. Bolest se retko javlja pre 5. godine života, incidencija raste sa uzrastom i vrhunac dostiže u pubertetu i adolescenciji. Kod devojčica je 5 do 6 puta češća u odnosu na dečake.

5. ETIOLOGIJA TIREOTOKSIKOZE U DETINJSTVU I ADOLESCENCIJI • Gravesova bolest Neonatalna gravesova bolest Gravesova bolest detinjstva • Autonomni funkcionalni nodus Toksični adenom Hiperfunkcionalni papilarni ili folikularni karcinom Mc cune- albrightov sindrom • Tsh indukovani hipertireoidizam Tsh sekretujući hipofizni adenom Rezistrencija hipofize na tireoidne hormone • Tireoiditis Subakutni tireoiditis Toksični tireoiditis kod hashimotove bolesti • Egzogeni tireoidni hormoni • Jodom izazvani hipertireoidizam

6. ETIOPATOGENEZA GRAVES BASEDOWLJEVE BOLESTI • Uvećanje timusa, splenomegalija, limfadenopatija, infiltracija tireoidee i retrorbitalnih tkiva limfocitima i plazma ćelijama i pereiferna limfocitoza su dobro poznati nalazi u gravesovoj bolesti. Pretpostavljeni poremećaj u funkciji T supresornih ćelija (CD8+) dozvoljava ekspresiju T pomažućih ćelija (CD+) senzibilisanih na TSH antigen. Plazma ćelije produkuju stimulišuća antitela usmerena na tireotropinski receptor. Antitela se vezuju za njegov ekstracelularni domen i stimulišu sintezu camp na način analogan samom TSH. Pod stimulacijom tih antitela tireoidna žlezda počinje da funkcioniše autonomno, van kontrole povratne sprege hipofiza tireoidna žlezda. Sinteza i sekrecija tireoidnih hormona je povećana a sekrecija TSH suprimirana. Pored navedenih, stvaraju se i tireotropin receptorska blokirajuća antitela koja mogu da izmene biološka delovanja tireostimulišućih antitela.

7. OFTALMOPATIJA U GRAVESOVOJ BOLESTI • Prouzrokovana je antitelima protiv antigena zajedničkih za tireoidnu žlezdu i mišiće oka. • Ta antitela stimulišu u vezivnom tkivu orbite sintezu glikozaminoglikana, hidrofilnih makromolekula čije nagomilavanje prouzrokuje uvećanje ekstraokularnih mišića orbite i okolnog masnog tkiva.

8. DIJAGNOZA • Nivoi tiroksina, trijodtironina, slobodnog T4 i slobodnog T3 su povišeni. Sekrecija TSH, procenjena senzitivnim metodama je u potpunosti suprimirana. Antitela na tireoglobulin (antititireoglobulinska) i na tireoidnu peroksidazu (antimikrozomalna) ili oba su prisutna kod većine bolesnika. Kod većine bolesnika sa novodijagnostikovanom Gravesovom bolešću mogu se dokazati antitela usmerena na tireotropinski receptor (TRS At). Njihovo iščezavanje predskazuje trajnu remisiju bolesti. Deca sa Gravesovom bolešću često imaju uznapredovalo skeletno sazrevanje.

9. Klinička slika • Struma : 99% • Tahikadija, nervoza i hipertenzija : 80% • Egzoftalmos, tremor, povećan apetit :60% • Šum nad tiroideom, povećano znojenje, hiperaktivnost, šum na srcu (MV) : 45% • Palpitacije, nepodnošenje toplote : 30% • Zamor, glavobolje, dijareja : 15%

10. Učestalost Graves - ove bolesti pre puberteta 5% dece < 5 god, 15 % dece uzrasta 6 - 10 god.

11. Pre puberteta Incidenca : 0.1 na 100 000 simptomi 8 meseci teža klinička slika gubitak težine učestale stolice viši rast, ubrzanje rasta nekoliko meseci pre Dg ubrzano skeletno sazrevanje U pubertetu Incidenca : 3 na 100 000 simptomi 5 meseci iritabilnost palpitacije nepodnošenje toplote tremor Klinička slika

12. Očni znaci • Češći, ali manje ozbiljni nego kod odraslih • Ne koreliraju uvek sa težinom bolesti • Tireotoksične manifestacije: - Široko otvorene rime oculi - “buljave oči” (oko 85%), poboljšanje sa lečenjem • Infiltrativna oftalmopatija (autoimuni fenomen): - Egzoftalmos (50 - 75 %) - Bol u oku, diplopija, hemoza i oftalmoplegija su retke

13. Deca se upućuju • Kardiologu (šum, cP,  TA) • Gastroenterologu ( dijareja i gubitak u težini) • Psihijatru i psihologu (izmenjeno ponašanje i slaba koncentracija)

14. TERAPIJA • Većina pedijatrijskih endokrinologa preporučuje medikamentnu terapiju : metimazol (favistan) i propiltiuracil (PTU) . Oba jedinjenja inhibišu inkorporaciju već prihvaćenog neorganskog jodida u organsko jedinjenje. Takođe mogu da smanje nivoe TRS antitela direktno utičući na intratireoidnu autoimunost. PTU, u većoj meri nego metimazol, inhibiše ekstratireoidnu konverziju T4 u T3, što može da bude prednost u lečenju neonatalne tireotoksikoze. Za razliku od metimazola, PTU je čvrsto vezan za proteine i ima manju sposobnost prolaska kroz placentu, odnosno mleko. Iz tih raloga, PTU je lek koji ima prednost u lečenju hipertireoidizma kod trudnica i dojilja.

15. TERAPIJA • Početna doza metimazola iznosi 0,5-1,0 mg/kg/dan (20 mg/mkv/dan), jedanput ili 2 puta dnevno. PTU se daje u dozi od 5-10 mg/kg/dan, podeljeno u 3-4 doze. Pažljivo praćenje je neophodno kada se započne sa terapijom. Klinički odgovor nastupa unutar 1-3 nedelje, a adekvatna kontrola se postiže unutar 1-3 meseca. Dnevna doza leka se postepeno smanjuje do količina koje su neophodne za održavanje eutireoidnog statusa. Dalji ili ponovni porast tireoidne žlezde i povećanje serumskog TSH iznad normale, ukazuje da je doza leka prevelika.

16. TOKSIČNE REAKCIJE U TOKU PRIMENE TIREOSUPRESIVNIH LEKOVA • Toksične reakcije se javljaju pri primeni oba leka, većinom su blage, ali neke mogu da ugroze život. One su nepredvidive i mogu se pojaviti bilo kada u toku terapije. Novija iskustva ukazuju da su te reakcije manje učestale kod bolesnika lečenih metimazolom. Tranzitorna leukopenija (manje od 4ooo/ kub. Mm) je česta pojava. Ona nije predznak agranulocitoze i obično nije razlog za prekidanje terapije. Tranzitorna urtikarijalna ospa je česta, ona se tretira kratkotrajnim prekidom terapije i uvođenjem alternativnog antitireoidnog leka. Najozbiljnije reakcije su hipersenzitivne prirode i uključuju agranulocitozu, hepatitis, insuficijenciju jetre, lupusu sličan sindrom, glomerulonefritis i vaskulitis koji zahvata kožu i druge organe. Premda retko, opisana je pojava tih reakcija na obe vrste antitireoidnih lekova. Takve bolesnike je najbolje lečiti tireidektomijom.

17. Minor prvih nedelja Th rash mučnina glavobolja Major češči na Th PTU agranulocitoza neutropenija (0.3%) hepatitis vaskulitis Neželjeni efekti Javljaju se uglavnom u prvih 6 meseci (20-30%)

18. Pre puberteta 71% major osetljiviji na lek Tokom puberteta 28% minor Neželjeni efekti

19. Prevencija neželjenih efekata Pismeno upozorenje pacijentima • U slučaju povišene temperature i gušobolje privremeno prekinuti lek • Hitno odrediti KKS • U slučaju neutropenije ukinuti ATL i primeniti G-CSF, a kod agranulocitozne sepse AB za Pseudomonas aeruginosa • U slučaju pojave žutice prekinuti lek

20. Praćenje • Kontrole na nedelju - dve do postizanja eutiroidnog stanja • Potom smanjenje doze i do 50% • TSH ostaje suprimiran jako dugo • Kontrola KKS i hepatograma

21. Neželjena dejstva leka Inicijalno lečenje hipertireoize - lekovi Propiltiouracil i metimazolski preparati Poslednjih godina je prijavljeno 14 slučajeva insuficijencije jetre kod dece usled primene PTU U registru pacijenata kojima je iz ovog razloga transplantirana jetra postoji 8 dece

22. International Journal of Pediatric EndocrinologyVolume 2009 (2009), Article ID 132041, 8 pagesdoi:10.1155/2009/132041 Commentary Propylthiouracil (PTU) Hepatoxicity in Children and Recommendations for Discontinuation of Use Scott A. Rivkees1 and Donald R. Mattison2 1Yale Pediatric Thyroid Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA2Obstetric and Pediatric Pharmacology Branch, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USAReceived 5 April 2009; Accepted 7 April 2009  Izveštaj workshop-a koji je održan pod pokroviteljstvom Best Pharmaceuticals for Children Act, oktobra 2008 da bi se procenila bezbednost primene PTU kod dece

23. Zaključak workshopa održanog 2008 Uzimajući u obzir sve navedeno, smatramo da propiltiouracil NIKADA ne bi smeo da se koristi kao terapija prvog izbora kod dece. Trebalo bi razmotriti njegovo korišćenje isključivo u retkim situacijama kao što je priprema za hirurgiju, kod trudnica i pacijenata koji su alergični na metimazol.

24. HIRURGIJA • Operacija, odnosno subtotalna tireoidektomija je indikovana kada bolesnik nije spreman da dugotrajno uzima lekove ili kada se adekvatnom medikamentnom terapoijom ne postiže trajna remisija, odnosno kada se razviju toksične reakcije na oba tireosupresivna leka. Subtotalna tireodektomija se preuzima samo posle uvođenja bolesnika u eutireoidno stanje. Primena radioaktivnog joda u lečenju hipertireoze i detinjstvu,daje kao glavnu posledicu hipotireoidizam, dok se učestalost malignih tumora tireoidee i dalje razmatra. Po nekima, ipak, nije veća nego u opštoj populaciji.

25. Hirurgija • Preoperativna priprema (Lugolov rastvor 2 nedelje i beta blokatori) • Subtotalna tireodektomija • Totalna tireodektomija - supstitucija tiroksinom da bi se TSH držao na donjoj granici normale • Ožiljak, bol, prolazna hipokalcemija • Terapija izbora u onih sa: - velikom strumom, tiroidnim nodusima i oftalmopatijom

26. PROGNOZA • Kod nekih bolesnika je neophodno da se medikamentna terapija sprovodi 2, do čak i 5 godina. Ukoliko se pojavi relaps, on obično nastaje unutar 3-6 meseci posle prestanka terapije. Oftalmopatija se povlači postepeno i obično nezavisno od hipertireoidizma.

27. Postizanje remisije • Relapsi su česti • Remisija(održavanje eutiroidnog stanja i nakon godinu dana terapije) se postiže: - nakon 2 godine u 25 % pacijenata, - za svake naredne 2 godine u još 25% pacijenata • Dugo vremena potrebno za postizanje remisije (4.3  1.5 god), Lippe B, JCEM 1987 • Teže je postići remisiju u dečaka i mlađih • Bolja prognoza:manja struma i veći BMI • Ukoliko su T3 i antitela viši remisije su ređe

28. Radioaktivni jod • U Americi terapija prvog izbora, u Evropi u slučaju recidiva • Jednostavno i jeftino • Najvažnije je odabrati pravu dozu u cilju ablacije tiroideje i postizanja hipotireoze • Prekinuti tionamide nedelju dana pre i posle • Doza za adolescente je između 300 i 550 MBq (zavisno od veličine tiroidee), mali broj pacijenata će zahtevati drugu dozu

29. Radioaktivni jod (131I) • Ćelije tiroidee preuzimaju radioaktivni jod • Kada se 131I nađe u ćeliji emituje beta čestice i uništava tu ćeliju i one u okolini • Pošto tiroidne ćelije imaju ogroman afinitet za jod, dolazi do selektivne ablacije tkiva štitaste žlezde • Poluživot - 6-8 dana, a ozračenje germinativnih ćelija je poredivo sa IV pijelografijom

30. Radioaktivni jod - nastavak Dugoročno (36 g) praćenje 116 pacijenata uzrasta 3-19 godina je ohrabrujuće: • bez neželjenih efekata i smrtnih slučajeva • normalne trudnoće i zdravo potomstvo • bez karcinoma tiroidee - prethodne publikacije - tumori tiroidee kod onih koji su lečeni malom dozom

31. Radioaktivni jod - nastavak • Česte kontrole nakon terapije RJ da bi se što pre uvela supstituciona terapija • Ipak je potreban oprez kod mlađe dece - ne preporučuje se mlađima od 5 god.

32. Tireotoksikoza • Retka je u detinjstvu • Znaci: povišena temperatura, znojenje, hipertenzija, tahikardija, konvulzije • Korekcija hipertireoze: Propiltioracil u velikim dozama, Jod (sprečavanje sinteze hormona) - peroralni - Lugol ili kalijum jodid, - IV- radiografski kontrast Dexamethasone (inibitor dejodinaze)

33. Tireotoksikoza - nastavak • Nadoknada tečnosti i korekcija elektrolita • Beta blokatori, antipiretici • Lečenje uzroka dekompenzacije, antibiotici • Isključivanje udružene adrenalne insuficijencije

34. Umesto zaključka • Iako retko, hipertireoza se javlja i u dece • Pozitivna porodična anamneza i udruženost sa drugim autoimunim bolestima • Potrebne su česte kontrole • U slučaju povišene temperature prekinuti terapiju i prokontrolisati KKS • Postajemo sve otvoreniji prema terapiji radioaktivnim jodom kod adolescenata u kojih nije moguće postići remisiju