HIŞILTILI İNFANTTA İNTERRUPTER TEKNİK İLE HAVA YOLU DİRENCİ ÖLÇÜMÜ

1. HIŞILTILI İNFANTTA İNTERRUPTER TEKNİK İLE HAVA YOLU DİRENCİ ÖLÇÜMÜ Dr.Gülcihan Demir Özek, Doç.Dr.Mustafa Bak, Dr.Suna Asilsoy, Doç. Dr.Demet Can, Dr.Serdar Altınöz Dr.Behçet Uz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi İZMİR

2. GİRİŞ • Solunum fonksiyon testleri, hasta uyumu gerektirmesi nedeniyle 6 yaş altı çocuklarda uygulanamamaktadır. • İnfant döneminde astım tanısının solunum fonksiyon testi ile desteklenmesi amacıyla yeni teknikler geliştirilmiş ve araştırma amacıyla kullanılmaya başlanmıştır. • Bunlardan biri de interrupter teknik ile hava yolu direncinin ölçülmesidir. Bu teknik ile hasta sakinken ve normal soluk alıp verirken solunum fonksiyon testi cihazına takılan özel bir aparat ile hava yolu direnci ölçülür.

3. GİRİŞ • Havayolu rezistansı; akımın her bir ünitesine karşı ağız (atmosferik basınç) ve alveol basıncı arasındaki farktır. Bu basınç farkı iletici havayollarında bulunan gaz moleküllerinin sürtünme etkisi sonucunda ortaya çıkar. • Havayolu rezistansı, havayolunun çapını direkt olarak yansıtan bir parametredir. Beş yaşa kadar olan çocuklarda yetişkinlerden farklı olarak periferik hava yolları, total solunum rezistansının ortalama % 50’sini oluşturmaktadır. • Direnç artışı, solunum iş yükünün artmasına neden olur. Bu nedenle küçük hava yollarını etkileyen bronşiolit gibi hastalıklarda kolaylıkla periferik hava yolu obstruksiyonu oluşur.

4. GİRİŞ • Hava akımı kesilme (interrupter) tekniği: Havayolu rezistansını ölçen en basit yöntemdir. İlk olarak 1920’li yıllarda geliştirilmiş olmasına rağmen son yıllarda klinik pratikte kullanımı artmıştır. Cihazın kullanımının artan teknolojik ilerlemeye bağlı olarak çok pratik hale gelmesi ve minimal hasta uyumu gerektirmesi nedeniyle çocuklarda solunum fonksiyon testi olarak rahatlıkla kullanılabilir hale gelmesine neden olmuştur. • Bu teknik spontan solunum sırasında hava akımının sistemin oklüzyonu ile kesilmesi, oklüzyondan hemen önce ölçülen hava akımın oklüzyondan sonra ölçülen ağız basıncı aracılığıyla yansıtılan alveoler basıncına oranlanması esasına dayanır.

5. GİRİŞ • Solunum fonksiyon testi cihazına transdüser (ileti cihazı) takılarak hava yolu direnci=Rint ölçülebilmektedir. Çocuk rahat bir pozisyonda, tercihen otururken ve baş nötral pozisyonda iken ölçüm yapılır. Akım ölçer (flow meter) ve basınç ileticisine (trandüser) bağlı ağızlığa veya yüz maskesine sakin bir şekile soluk alıp verir. Çocuk normal soluk alıp verirken, sistem tarafından 100 milisaniyelik bir kesinti oluşturulur. Hava yolu direnci ölçümü, bu kesinti sırasında alveolar basıncın ağız basıncına eşitlenmesi esasına dayanılarak yapılır. Hava yolu direnci (Rint); kesintiden hemen sonra ölçülen ağız basıncı ile kesinti sırasında ölçülen hava akımının biribirine oranlanması ile hesaplanır: Rint (kPa.L-1.s) = Ağız basıncındaki değişim (kPa) Ağızdaki hava akımı (L.s-1)

6. Rint:Pint/Airflow GİRİŞ • Rint ölçümü sırasında hava akımındaki kesilme ile beraber bir basınç-akım eğrisi oluşur. • Yapılan çalışmalarda obstrüktif hastalarla hava yolları normale göre daha dar olan küçük çocuklarda ağız basıncı ile alveol basıncının eşitlenmesi için gereken sürenin daha uzun olması nedeniyle, kesinti oluştuktan sonra 30. ve 70. msn lerde ölçülen basıncın kapanma anındaki veya kapanmadan 15 msn sonraki basınca oranlanması ile bulunan Rint değerinin en doğru sonucu verdiği gösterilmiştir

7. AMAÇ • İnfant yaş grubunda solunum fonksiyon testlerinin yapılabilirliğini değerlendirmek • Hışıltılı infantların izleminde solunum fonksiyon testlerinin yararlılığını saptamak

8. GEREÇ VE YÖNTEM • Bu çalışmaya Dr.Behçet Uz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Solunum Allerji Polikliği’ne Ocak 2008- Eylül 2008 tarihleri arasında başvuran, 3 veya daha fazla doktor tanılı hışıltı atağı geçirmiş ve hışıltılı infant tanısı almış 1-5 yaş arası 50 hasta alındı. Kontrol grubu olarak benzer demografik özelliklere sahip 50 sağlıklı çocuk çalışmaya dahil edildi . • Çocuğun yaşı, cinsiyeti, atakların başlama yaşı, başlangıç semptomları, atak sayısı, doktor tanılı atopik dermatit veya allerjik rinit varlığı, anne-babada astım varlığı, ailede tüberküloz öyküsü sorgulandı. Prematüre doğum öyküsü olanlar, konjenital anomali, kardiyopati, tüberküloz enfeksiyonu, kistik fibrosis, gastroözafageal reflü, immün yetmezlik tanısı almış olanlar çalışmaya dahil edilmedi.

9. GEREÇ VE YÖNTEM • Hışıltılı infantların çalışmaya alınma kriterleri; 1.Çalışma sırasında hışıltı atağı olmayanlar, 2. Son ataklarını en az 1 ay önce geçirmiş olanlar, 3. Halen düzenli bir koruyucu tedavi almayanlar • Kontrol grubundaki çocukların ailelerine ISAAC(Çocukluk Çağında Astım ve Allerjik Hastalıkların Uluslararası Çalışması) araştırma protokolü soruları sorularak daha önce hiç hışıltı atağı geçirip geçirmedikleri sorgulandı.

10. GEREÇ VE YÖNTEM • Cosmed Pony FX taşınabilir spirometri cihazına hava yolu direnci kiti (Rocc kiti) takıldı. 4 yaşın altındaki çocuklara yüz maskesi, 4 yaşın üstündekilere ağızlık kullanılarak (burun delikleri kapatılarak) çalışmayapıldı.

11. GEREÇ VE YÖNTEM • Oturur pozisyonda ve baş hafif ekstansiyonda iken çocuklardan normal soluk alıp vermeleri istendi. • Cihazın parametreleri ayarlanarak hastaların tidal solunumu sırasında ekspirium fazında Rint ölçümü yapıldı [Rint(e)]. Hastalara ve kontrol grubuna en az 5 ölçüm yapıldı. Ölçüm sırasında ağlama veya konuşma olması halinde o ölçüm değerlendirme dışı bırakıldı. Yapılan 5 doğru ölçümün median değeri çocuğun Rint değeri olarak kabul edildi. • Bazal Rint değerleri saptandıktan sonra hasta grubundaki çocuklara aerochamber ile inhale β-agonist uygulandı (400 µgr salbutamol). 15 dakika sonra β-agoniste yanıtlarını değerlendirmek amacıyla postbronkodilatatör Rint değerleri ölçüldü. Bu değer bazal Rint değeri ile reverzibilite açısından karşılaştırıldı.

12. GEREÇ VE YÖNTEM • Sağlıklı kontrollerle hışıltılı infantların bazal hava yolu direçleri yaş grubuna, cinsiyet, kilo ve boylarına göre karşılaştırıldı. • Hışıltılı infantların bronkodilatatöre yanıtları değerlendirildi. • Hışıltılı infant grubundaki hastalar; astım prediktif index, eozinofil düzeyleri, total ve spesifik IgE düzeylerine göre gruplandırılarak Rint değerleri açısından birbirleri ile karşılaştırıldı. • Elde edilen veriler kategorik verilerde ki-kare analizi, sürekli değişkenlerde iki yönlü varyans analizi, t-test, tekrarlı ölçümlerde varyans analizi, korelasyon analizi ve regresyon analizi kullanılarak değerlendirildi. P<0.05istatiksel önem eşik değeri olarak alındı.

13. BULGULAR Hastaların demografik özellikleri • İnterrupter teknik 60 hışıltılı çocuğa uygulandı, ancak 9 tanesinin testi başarıyla tamamlayamaması nedeniyle bu hastalar çalışmadan çıkarıldı. Toplamda testin klinik pratikte uygulanabilirliği %81 olarak değerlendirildi

14. 0,7 0,62 0,6 0,55 0,5 0,46 0,4 Rint kPa.L-1.s Rint 0,31 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5 Yaş Sağlıklı Çocuklarda Rint-Yaş Grafiği p<0.001

15. 1,25 1,00 0,75 Rint kPa.L-1.s 0,50 0,25 0,00 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 Boy(cm) Sağlıklı Çocuklarda Rint-Boy Grafiği Rint (e) = 1.948 – 0.015 × boy (cm) p<0.001

16. 0,580 0,563 0,489 0,560 Rint 0,540 0,520 0,500 0,480 Kontrol Hasta • 1-5 yaş arası 50 sağlıklı çocuğun ortalama Rint değeri=0.489 kPa.L-1.s saptandı. 1-5 yaş arasındaki 50 hışıltılı çocuğun ortalama Rint değeri ise 0.563 kPa.L-1.s saptandı ve sağlıklı çocukların ortalama Rint değerinden anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.027) .

17. 0,7 0,6 0.597 0,599 0,57 0,5 0.47 0,4 Rint kPa.L-1.s 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 Yaş Hışıltılı Çocuklarda Rint-Yaş Grafiği P=0.072

18. GRUP 0,700 hasta kontrol 0,600 Rint kPa.L-1.s 0,500 0,400 0,300 <=1,99 2,00-2,99 3,00-3,99 >=4,00 Yaş aralıkları (yıl) • Yaş grupları açısından karşılaştırıldığında da hışıltılı infantların daha yüksek Rint değerlerine sahip olduğu görüldü (p=0.03)

19. Hışıltılı Çocukların Boy-Rint Grafiği 1,50 1,25 1,00 Rint 0,75 0,50 0,25 0,00 60 70 80 90 100 110 120 Boy • Hışıltılı infantların Rint değerlerinin boyları ile anlamlı korelasyon gösterdiği saptandı. Boyun artması ile beraber Rint değerinde anlamlı bir azalma olduğu görüldü (p=0.03).

20. Hışıltılı infantlarda bronkodilatatöre yanıt 0,563 0.35 2 0,6 0,5 Rint 0,4 1-Prebronkodilatatör Rint (ortalama) 2- Postbronkodilatör Rint (ortalama) 0,3 0,2 0,1 0 1 • Pre ve postbronkodilatatör değerleri karşılaştırıldığında; hasta grubunda ortalama prebronkodilatatör Rint değeri 0.563 kPa.L-1.s, postbronkodilatatör Rint değeri ise 0.35 kPa.L-1.s saptandı. İki değer arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.001). Pre-post değerler arasında yüzdesel azalma %37 olarak saptandı

21. 0.590 0.566 0.36 0.322 0,600 APİ Pozitf Neg - 0,550 1 0,500 0,450 0,400 0,350 0,300 1-Prebronkodilatör Rint • -Postbronkodilatör Rint Hastaların astım prediktif indexe göre değerlendirilmesi

22. 0.670 • 0.52 • 0.36 • 0.34 0,07 Eozinofili Pozitif Negatif 0,06 Rint 0,05 0,04 0,03 0,02 1 2 • Prebronkodilatör Rint • Postbronkodilatör Rint Eosinofil düzeylerine hastaların Rint değerlerinin karşılaştırılması

23. 0.70 • 0.52 • 0.31 • 0.33 0,800 Total IgE Yüksek Normal 0,700 0,600 0,500 0,400 0,300 1 2 • Prebronkodilatör Rint • Postbronkodilatör Rint Hastaların Total IgE düzeylerine göre değerlendirilmesi

24. 0.62 0.56 0.36 0.30 0,700 SP IGE Pozitif Negatif 0,600 0,500 0,400 0,300 1 2 • 1- Prebronkodilatör Rint • 2- Postbronkodilatör Rint Hastaların spIgE düzeyine göre değerlendirilmesi

25. TARTIŞMA • Okul çağı öncesi sağlıklı çocuklarda referans değerlerin saptanması için 1990’lı yıllardan itibarenAmerika ve Avrupa’nın farklı ülkelerinde birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda Rint değerinin cinsiyet-yaş-kilo parametreleri içindeöncelikle boy ile korele olduğu, çocukların boylarının uzaması ile beraber Rint değerlerinin azaldığı saptanmıştır. Lombardi E, Sly PD, Concutelli G, et al. Reference values of interrupter respiratory resistance in healthy preschool white children. Thorax 2001;56:6915

26. Testin klinik pratikte uygulanabilirliği ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Merkus ve arkadaşları tarafından 3-6 yaş arası 284 sağlıklı çocuk üzerinde yapılan çalışmada başarılı test oranı % 95.4, McKenzie ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada Rint ölçümünde 2-10 yaş arası 236 çocukta başarılı test oranı % 88 olarak saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise başarılı test ya da uygulanabilirlik oranı %81 olarak bulunmuştur. Chan EY, Bridge PD, Dundas I, Pao CS, Healy MJ, McKenzie SA. Repeatability of airway resistance measurements made using the interrupter technique. Thorax 2003;58:344–7.

27. Yapılan çalışmalarda boya ve yaşa göre hesaplanan denklemler belirlenmiştir. Çalışma Hasta sayısı Yaş (yıl) Denklem Beydon 91 3–8 Rint(e) = 2.02-0.011×boy(cm), Rint(i) = 2.29-0.014×boy (cm) Kooi 557 4–12 Rint(e)= 1.88-0.002×yaş (ay)-0.01×height(cm)+0.004×ağılık (kg) Lombardi 284 3–6 Rint(e)= 2.13-0.013×boy (cm), Rint(i) = 2.28-0.014×boy (cm) Merkus 54 2–7 Rint(e)= 2.59-0.017×boy (cm) , Rint(i) = 2.61-0.016×boy (cm) McKenzie 236 2–10 log10Rint(e)= 0.116-0.0396× yaş(yıl)+0.528-0.00569×boy (cm) Bizim çalışmamızda elde edilen denklem: Rint (e) = 1.948 – 0.015 × boy (cm)

28. Yapılan çalışmalarda öncelikle hışıltılı infant tanısı almış hastaların bazal hava yolu dirençleri değerlendirilmeye alınmış ve bu değerler sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmıştır. • Tüm çalışmalarda ortak olarak, hışıltılı infantların bazal hava yolu dirençlerinin sağlıklı çocuklardan istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek olduğu görülmüştür. E.M.W. Kooi,, S. Schokker, T. van der Molen, E.J. Duiverman. Airway resistance measurements in pre-school children with asthmatic symptoms: The interrupter technique. Respiratory Medicine (2006) 100, 955–964 • Bizim çalışmamızda ise 1-5 yaş arası sağlıklı çocukların ortalama Rint değeri 0.489 kPa.L-1.s saptandı. Aynı yaş grubunda hışıltılı infantların ortalama bazal Rint değeri ise 0.563 kPa.L-1.s ile sağlıklı çocuklardan anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.03).

29. Brussee ve arkadaşlarının 2004 yılında hışıltı fenotiplerinin birbirleri ile Rint değerleri açısından karşılaştırdıkları çalışmalarında, persistan (atopik) hışıltısıolan infantların erken geçici ve nonatopik gruba göre anlamlı derecedeyüksek Rint değerlerine sahip olduğu gösterilmiştir. Brussee JE, Smit HA, Koopman LP, Wijga AH, Kerkhof M, Corver K, Vos AP, Gerritsen J, Grobbee DE, Brunekreef B et al. Interrupter resistance and wheezing phenotypes at 4 years of age. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 209–213. • Beydon ve ark.’ları 2003 yılında 2-8 yaş arasındaki çocuklara reverzibilite çalışması yapmıştır. 74 astımlı, 84 sağlıklı çocuğun alındığı çalışmada hışıltılı infantlardaki bronkodilatatör ile Rint değerlerindeki düşmenin sağlıklı kontrollerinkinden daha belirgin olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma istatiksel olarak değerlendirildiğinde ise Rint değerindeki % 35’lik azalmanın reverzibiliteyi gösterdiği ve astım tanısında cut-off değer olarak kullanılabileceği bildirilmiştir. Beydon N, Amsallem F, Bellet M, et al. Pre/Postbronchodilator interrupter resistance values in healthy young children. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1388-94

30. McKenzie ve arkadaşlarının yaptığı reverzibilite çalışmasında sağlıklı ve hışıltılı infantların bronkodilatatöre yanıtları değerlendirildiğinde; Rint’deki azalmanın >%40 olmasının revezibilite değeri olarak alınabileceği belirtilmiştir. McKenzie SA, Bridge PD, Healy MJ. Airway resistance and atopy in preschool children with wheeze and cough. Eur Respir J 2000;15:833–8. • Bizim çalışmamızda sadece hışıltılı infantlara reverzibilite testi uygulanmış, etik kurul onayı olmaması nedeniyle sağlıklı kontrollere reverzibilite çalışması yapılamamıştır. 1-5 yaş arası hışıltılı infant tanısı alan hastaların ortalama prebronkodilatör Rint değeri 0.563 kPa.L-1.s/ortalama postbronkodilatör Rint değeri ise 0,35 kPa.L-1.s olup belirgin olarak düşme saptanmıştır. Ortalama değerler üzerinden yüzdesel olarak bronkodilatöre yanıt % 37 olarak belirlenmiştir.

31. SONUÇ • Kullanımı kolay, minimal hasta uyumu gerektiren ve ucuz bir yöntem olan interrupter teknik okul çağı öncesi çocuklarda solunum fonksiyon testi olarak rahatlıkla kullanılabileceği gözlenmiş, literatürde belirtildiği gibi bu tekniğin en önemli klinik kullanım alanının reverzibilitenin değerlendirilmesi olacağı düşünülmüştür.