1 / 75

L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4

L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4. Diététique, Exercice Metformine Glitazones Inh.  Gluc. ¯. ­. Sulfamides Glinides. Agents thérapeutiques conventionnels dans le traitement du diabète de type 2. Insuline. Insulino- sécrétion . Insulino- résistance. Hyperglycémie.

marcus
Télécharger la présentation

L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4

  2. Diététique,Exercice Metformine Glitazones Inh. Gluc. ¯ ­ Sulfamides Glinides Agents thérapeutiques conventionnels dansle traitement du diabète de type 2 Insuline Insulino-sécrétion Insulino-résistance Hyperglycémie

  3. « Gut derived factors that increaseglucose-stimulated insulin secretion » IN. CRE. TIN. Intestine SecretionInsulin GIP GLP-1 Définition des incrétines Hormones dont la sécrétion intestinale est stimulée par la prise alimentaire Potentialisent l’effetdu glucose surla sécrétion d’insuline Creutzfeld. Diabetologia. 1985;28:5645.

  4. Effets du GLP-1 chez l’homme Stimulation de la satiétéet diminution de l’appétit 1➜ perte de poids  Chargede travaildes cellules ß Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire  réponse cellules ß Cellules alpha:sécrétionpostprandiale de glucagon 2 Foie : Glucagon diminuantla production hépatique deglucose 2 Cellules bêta :augmentation dela sécrétion d’insulineglucose-dépendante 4 Estomac : Ralentissementde la vidange gastrique 3 1 Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; 2 Adapté de Larsson H, et al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; 3 Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;4 Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

  5. L’effet incrétineest principalement liéau GLP-1

  6. La sécrétion de GLP-1 est déficiente chez le diabétique de type 2 • Conséquences : • 1ère phase de l’insulinosécrétion retardée • 2ème phase de l’insulinosécrétion diminuée • Sécrétion postprandiale excessive de glucagon • Accélération de la vidange gastrique • Régulation défectueuse de l’appétit

  7. t½ = 1 à 2 min GLP-1 (9-36)inactive(>80% du pool) GLP-1 : Sécrétion et inactivation Repas mixte Sécrétionintestinalede GLP-1 GLP-1 (7-36)active Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

  8. Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1 Repas mixte Produits prolongeantl’activité duGLP-1 endogène Sécrétionintestinalede GLP-1 GLP-1 (7-36)active Agonistesdes récepteursau GLP-1 (injection sous-cutanée) GLP-1 (9-36)inactive(>80% du pool) Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

  9. Médicaments qui prolongent l’activité du GLP-1 endogène Inhibiteurs de la DPP-4 Vildagliptine Sitagliptine ... Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

  10. Galvus® : vildagliptine • Galvus® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 : En bithérapie orale, en association avec : - la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie, à la posologie de 1 cp matin et soir - un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication, à la posologie de 1 cp le matin - une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée, à la posologie de 1 cp matin et soir.

  11. FOCUS VILDAGLIPTINE

  12. Les études du dossier d’AMM Galvus® • Addition à la metformine • Addition à un sulfamide • Addition à une thiazolidinédione

  13. Etude en addition à la metformine • “Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin” Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895 Rapport d’étude LAF 237 2303, Dossier d’AMM

  14. Méthodologie • Etude multicentrique randomisée : • en double aveugle et en groupes parallèles • comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) • 544 patients ont été randomiséspour recevoir : • 50mg de vildagliptine par jour (n=177), • 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=185), • le placebo (n=182)  toujours associé à la metformine (dose > 1500mg) • La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à la metformine n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  15. Population à l’inclusion et critères d’efficacité • A l’inclusion : • Dose moyenne de metformine : 2,1 g/j • Durée moyenne du traitement par metformine 17,2 mois • Durée moyenne du diabète 6,2 ans, HbA1c moyenne : 8,3% • Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m² • Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial • Principaux critères secondaires : • variation du poids corporel, • glycémie à jeun, • glycémie post-prandiale, • paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, • taux de répondeurs, • taux de lipides à jeun LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  16. 8,5 8,0 7,5 7,0 Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -1,1%IC à 95% [-1,4 ; -0.8 ] Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 mois N = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177) p <0,001  –1,1 % HbA1c (%) Semaines -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 placebo + metformine – population en ITT n = 130 – HbA1c initiale = 8.3% ± 0.9% vildagliptine 50 mg x2 + metformine – population en ITT n = 143 – HbA1c initiale = 8.4% ± 0.1% LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  17. Evaluation des principaux critères secondaires Réduction significative de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale placebo + metformine (n= 130) placebo + metformine (n= 54) Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : 1,79 g/l 1,76 g/l Moyenne Baseline : 2,35 g/l 2,42 g/l Moyenne ajustée (g/L) Moyenne ajustée (g/L) P <0,001  – 0,30 g/l P <0,001 – 0,41 g/l vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =57) IC à 95% [-0.4 ; - 0.2] IC à 95% [- 0,6 ; - 0.2] Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  18. Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction  après un repas-test 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : 20 20,3pmol/min/m²/mmol/L 7,3 P <0.001 – 5,7 pmol/min/m² Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée 1,6 ~ 30 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test IC à 95 % [3.3 ; 8.0] placebo + metformine (n= 54) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =56) LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  19. P <0,001 placebo + metformine (n= 130) Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative avec la vildagliptine Moyenne Baseline : 95 kg 94,7 kg 0.5 0,2 0.0 -1,0 -0.5 Variation ajustée du poids vs base (kg) -1.0 -1.5 vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143) IC à 95% [0.51 ; 1.97] LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  20. TG TC LDL-C HDL-C Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT) 25,0 p = 0,052 p = 0,081 p = 0,338 p = 0,730 19,3 20,0 15,0 Modifications ajustées vs base (%) 10,0 4,8 5,0 1,9 1.9 1,7 0,7 0,2 0,0 -1,6 -5,0 placebo + metformine (n= 128) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n = 141) LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  21. Tolérance générale de l’association vildagliptine + metformine LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  22. EI Graves LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

  23. L’association vildagliptine + metformineConclusions de l’étude Bosi • Réduction de l’HbA1c -1,1 % vs placebo (p<0,001) • Aucune hypoglycémie sévère observée et l’incidence des hypoglycémies légères est faible et similaire au placebo • Aucune variation pondérale • Pas de majoration des effets digestifs de la metformine • Pas de perturbation des paramètres lipidiques Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895.

  24. Etude en addition à un sulfamide • “Effects of Vildagliptin on Glucose Control in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With a Sulphonylurea” Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008 Rapport d’étude LAF 237 2305, Dossier d’AMM

  25. Méthodologie • Etude multicentrique randomisée : • en double aveugle et en groupes parallèles • comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition au glimepiride 4 mg par jour, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par le glimepiride en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) • 515 patients ont été randomisés pour recevoir : • 50mg de vildagliptine par jour (n=170), • 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=169), • le placebo (n=176) associé au glimepiride 4 mg par jour • La vildagliptine 50mg deux fois par jour en association à un sulfamide n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés. Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  26. Population à l’inclusion et critères d’efficacité • A l’inclusion : • Dose de glimepiride : 4 mg/j • Durée moyenne du traitement par glimepiride 4 ans • Durée moyenne du diabète 7,1 ans, HbA1c moyenne 8,5% • Age moyen 58,2 ans, IMC 31,3 kg/m² • Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial • Principaux critères secondaires : • variation du poids corporel, • glycémie à jeun, • glycémie post-prandiale, • paramètre de la fonction β cellulaire, • taux de lipides à jeun Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  27. 9.0 8.5 8.0 7.5 placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,64% IC à 95% [-0,9 ; -0,39] P <0,001  -0,64 % HbA1c (%) Temps (sem) -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  28. Evaluation des principaux critères secondairesRéduction de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : 1,84 g/l 1,88 g/l Moyenne Baseline : 1,03 g/l 1,17 g/l Moyenne ajustée (g/L) Moyenne ajustée (g/L) P = 0,12  -0,1 g/l P =0,008  – 0,20 g/l placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 placebo + glimepiride 4mg – n = 23 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 21 IC à 95% [-0,2 ; -0,02] IC à 95% [-0,46 ; - 0,08] Facteur de conversion : 1g/l = 5.6 mmol/l Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  29. 10.0 4.0 2.0 0.0 - 2.0 -4.0 Evaluation des principaux critères secondairesAugmentation significative de la fonction  après un repas-test Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : 19,7 17,5 pmol/min/m²/mmol/L P =0,024  4,1 pmol/min/m² 2,9 Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée -1,2 placebo + glimepiride 4mg – n = 23 IC à 95% [0,57 ; 7,63] vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 20 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  30. Evaluation des principaux critères secondairesAucune variation de poids significative avec la vildagliptine Prise de poids Moyenne Baseline : 89,4 kg 91,5 kg 0.4 0.0 - 0,4 -0,1 -0.4 P = 0,409  0,31 kg Variation ajustée du poids vs base (kg) -0.8 -1.2 placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 144 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 IC à 95% [-0,42; 1,04] Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  31. Evaluation des principaux critères secondairesParamètres lipidiques (population ITT) TG TC LDL-C1 HDL-C 25,0 20,0 15,0 Modifications ajustées vs base (%) p = 0,695 p = 0,334 p = 0,286 p = 0,486 10,0 5,0 2,90 3,01 2,27 1,51 0,9 0,83 0,46 0,0 -0,33 -5,0 placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 131 – 1 n = 125 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 140 - 1 n = 131 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  32. Tolérance générale de l’association vildagliptine + glimepiride Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  33. EI Graves Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  34. Conclusion sur l’étude Garber • Galvus® 50mg améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par un SU en monothérapie (réduction de l’HbA1c -0,64% vs placebo p<0,001) • Galvus® 50mg n’entraîne pas de prise de poids • Aucune hypoglycémie sévère observée • Pas de perturbation des paramètre lipidiques Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

  35. Etude en addition à une glitazone • “Vildagliptin in combination with pioglitazone improves Glycaemic Control in Patients With Type 2 Diabetes failing thiazolidinedione monotherapy : a randomized, placebo-controlled study” Garber AJ, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174 Rapport d’étude LAF 237 2304, Dossier d’AMM

  36. Méthodologie • Etude multicentrique randomisée : • en double aveugle et en groupes parallèles • comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la pioglitazone, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la pioglitazone en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) • 463 patients ont été randomiséspour recevoir : • 50mg de vildagliptine 1 fois par jour (n=147), • 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=158), • le placebo (n=158)  toujours associé à la pioglitazone 45 mg par jour La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à une glitazone n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  37. Population à l’inclusion et critères d’efficacité • A l’inclusion : • Dose de pioglitazone : 45 mg/j • Durée moyenne du traitement par pioglitazone : 15 à 17 mois • Durée moyenne du diabète 4,7 ans, HbA1c moyenne : 8,7% • Age moyen 54 ans, IMC 32,4 kg/m² • Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial • Principaux critères secondaires : • variation du poids corporel, • glycémie à jeun, • glycémie post-prandiale, • paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, • taux de répondeurs, • taux de lipides à jeun Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  38. placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,7 % IC à 95% [-0,94 ; -0,40] 9 . 0 HbA1c initiale = 8,7% ± 0,1 8 . 8 8 . 6 8 . 4 8 . 2 HbA1c(%) 8 . 0 P <0,001  -0,7% 7 . 8 7 . 6 7 . 4 - 4 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 Temps (sem) Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  39. Evaluation des principaux critères secondairesRéduction significative de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : 2,53 g/l 2,55 g/l Moyenne Baseline : 1,79 g/l 1,78 g/l Variation ajustée (g/L) Variation ajustée (g/L) P < 0,025  0,12 g/l P = 0,008  0,34 g/l placebo + pioglitazone 45mg – n = 42 placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – n= 49 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 IC à 95% [-0,58 ; - 0,09] IC à 95% [-0,22; - 0,01] Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  40. 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 Evaluation des principaux critères secondairesAugmentation significative de la fonction  après un repas-test Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : 20,7 19,1 pmol/min/m²/mmol/L P = 0 002  4,93 pmol/min/m² 7,0 Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée ~ 35 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test 2 IC à 95% [1,92 – 7,95] placebo + pioglitazone 45mg (n=42) vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg (n=49) Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  41. Evaluation des principaux critères secondaires Variations pondérales Moyenne Baseline : 92,2 kg 89,16 kg 3.0  1,3 kg P= 0,003 2,7 2.0 1,4 1.0 Variation ajustée du poids vs base (kg) 0.0 placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg– population en ITT n = 136 IC à 95% [0,43; 2,14] Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  42. Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT) TG TC LDL-C1 HDL-C 25,0 20,0 15,0 Modifications ajustées vs base (%) p = 0,452 p = 0,431 p = 0,080 p = 0,376 10,0 4,25 5,0 3,6 1,40 0,35 0,0 - 0,84 -0,2 -2,20 -2,34 -5,0 placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 – 1 n = 129 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 133 - 1 n = 129 Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  43. Tolérance générale de l’association vildagliptine + pioglitazone Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  44. EI Graves Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  45. EI Graves Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  46. Conclusion sur l’étude Garber • Galvus® 50mg x2 améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par la pioglitazone 45mg en monothérapie • Réduction de l’HbA1c de -0,7% vs placebo (p < 0,001) • Galvus® 50mg x2 n’entraîne pas d’augmentation d’hypoglycémie • Pas de perturbation des paramètres lipidiques Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

  47. Etudes vildagliptine versus comparateurs actifs

  48. Etude vildagliptine vs pioglitazone en addition à la metformine • “Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study” Bolli G et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007 2008; 10: 82-90

  49. Méthodologie • Etude multicentrique randomisée de non infériorité : • en double aveugle et en groupes parallèles • comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) à la pioglitazone (à la dose non optimale de 30mg/j) en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) • 576 patients ont été randomiséspour recevoir : • 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=295), • 30mg de pioglitazone par jour en dose de départ (n=281) (dose non optimale)  toujours associé à la metformine (dose > 1500mg) Note: les patients étaient traités par metformine depuis au moins 3 mois et à dose stable ≥ 1,5 g/j depuis un minimum de 4 semaines Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

  50. Population à l’inclusion et critères d’efficacité • A l’inclusion : • Dose moyenne de metformine : 2,0 g/j • Durée moyenne de traitement par metformine : 42,4 et 44,3 mois • Durée moyenne du diabète 6,4 ans, HbA1c moyenne : 8,4% • Age moyen 57 ans, IMC 32,1 kg/m² • Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial. Les marges prédéfinies de non infériorité étaient de -0,4% et -0,5%. • Principaux critères secondaires : • variation du poids corporel, • glycémie à jeun, • taux de répondeurs, • taux de lipides à jeun, • tolérance, • nombre d’hypoglycémies Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

More Related