Introducci n a la Farmacolog a Cl nica

1. Introducción a la Farmacología Clínica AMA-SMIBA 02-08-2011

2. Temas a discutir Condiciones de utilización de los medicamentos ¿Cómo resolver el uso de un medicamento? ¿Qué riesgos corren el paciente u otras personas por el uso de un medicamento? Caracterización de los principales tipos de riesgo y su minimización. Responsabilidad en FARMACOVIGILANCIA Desarrollo de medicamentos Prescripción de medicamentos Algunos aspectos económicos y sanitarios del uso de medicamentos

3. Intoxicaciones en La Plata

4. Mirando sólo los niños…

5. El “buen uso” de los medicamentos

6. El uso de medicamentos debería basarse en el balance entre beneficio a obtener y riesgo asociado a su empleo

7. Tratamiento de bronquiolitis en Argentina

10. Hay casos por doquier Por ejemplo, ¿qué evidencia tienen los productos para la tos (muchos de ellos, de venta libre)? CASI NO HAY DATOS!!!

11. Revisión reciente del BMJ sobre medicación para la tos de venta libre

12. Revisión sistemática de antitusivos Buscaron ensayos comparados con placebo en Medline, Embase, Cochrane, y NHS. Sólo 15 ensayos con 2166 participantes. Anti-H1 solos daban igual que placebo. Otras alternativas, incluyendo antitusivos, expectorantes, combinación de anti-H1 y descongestivos, y otras DABAN RESULTADOS CONFLICTIVOS!!!. Conclusión: NO hay evidencia para recomendar su uso en ningún caso.

13. ¿Qué tiene que ver la Farmacología con la Terapéutica? Farmacología clínica: los principios por detrás del proceso de prescripción. Vs. Terapéutica: el proceso de realizar un tratamiento médico

14. La calidad de una decisión terapéutica se mide por... Resultado clínico (eficacia, toxicidad, alergia, etc.) Estado funcional del paciente (y su modificación) Satisfacción global del paciente. Costos (directos e indirectos).

15. Principios de Terapéutica Hacer un diagnóstico preciso. ¿Es necesario un tratamiento con drogas? Elegir la droga correcta. Usar esa droga correctamente. Definir los objetivos del tratamiento. Monitorear el efecto de la droga. Hablar al paciente acerca de la droga(s).

16. Principios de Terapéutica (continuación) Conocer y utilizar bien unas pocas drogas, más que muchas mal. Usar la dosis efectiva más baja, por el tiempo más corto posible. Evitar la sobreprescripción. Evitar la subprescripción. Escribir una prescripción clara, concisa, correcta y completa. Revisar periódicamente la terapia con drogas.

17. Pilares de la decisión: balance entre.... Beneficio (medido a partir de efectividad en ensayos clínicos en diversas fases); Riesgo (medido en ensayos y especialmente, durante la Farmacovigilancia, en fase IV). Costo (directo –es decir, precio que se paga- e indirecto –costo agregado por haber tomado una decisión determinada). En general, el determinante primario es el beneficio.

18. Beneficio Efectividad: los Ensayos clínicos estiman el “techo” del beneficio obtenible (los pacientes usuales NO son como los de los ensayos de fase II y III) ? necesidad de otros ensayos (por ej., los pragmáticos). Cuantificación: de los resultados usuales en ensayos se puede medir reducción de riesgo absoluto, reducción de riesgo relativo y número de pacientes que es necesario tratar (para beneficiar a uno)

19. ¿Qué determina el efecto de un medicamento en un paciente? Hay por lo menos dos componentes: La actividad “objetiva” de la droga, como resultado de haber alcanzado una cierta concentración en el órgano blanco. El efecto “placebo” y otros efectos no vinculados a sus propiedades farmacodinámicas sino a las expectativas del paciente.

20. Efecto Placebo Existe siempre, incluso en enfermedades claramente orgánicas, como el Parkinson. El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluación y cuanto mejor es el centro asistencial donde se efectúa un estudio. Problema implícito: no siempre es fácil detectar falta de eficacia asociada a defectos en la medicación, especialmente a corto plazo.

21. Efecto Placebo(en ensayos clínicos de antidepresivos)

22. Efecto Placebo en SNC

23. Placebo en Parkinson

24. The placebo response: its putative role as a functional salutogenic mechanism of the central nervous system. Kradin RL.Perspect Biol Med. 2004; 47:328-38. Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA. rkradin@partners.org

25. ¿Cómo cambió el concepto? Históricamente, ha sido visto como la base de la terapéutica “premoderna”. Frecuentemente usado como procedimiento seguro, pero no científico, para aliviar síntomas. Actualmente, muchos médicos lo consideran un mero elemento de confusión al analizar ensayos clínicos. Probablemente todas estas interpretaciones dejan de considerar los aspectos centrales de qué es y cómo actúa.

26. Continuación... La controversia persiste pero está cambiando.. Crecientemente se ve el placebo como poniendo en evidencia un mecanismo salutogénico funcional del cerebro. El marco teórico involucra elementos del modelo neurobiológico del self de Edelman y la teoría de atractores. El trabajo concluye que las respuestas al placebo se enraízan en la complejidad de las interacciones mente-cuerpo y que los mecanismos fisiológicos subyacentes pueden ser dilucidados mediante métodos que examinen directamente la actividad cerebral como base de las experiencias subjetivas.

27. El modelo

28. Incertidumbre en la comprensión de efectos

29. Eventos tras sugestión

30. Placebo en depresión

31. Imágenes de áreas involucradas

32. Nomenclatura de figura previa aAPC, anterior anterior prefrontal cortex; aINS, anterior insula; DLPFC, dorsolateral prefrontal cortex; OrbF, orbitofrontal cortex; PAG, periacqueductal grey; rACC, rostral anterior cingulate cortex; rmAPC, rostral medial anterior prefrontal cortex; SPC, superior parietal cortex; Th, thalamus

33. Nocebo Por contraposición a placebo, nocebo (dañaré) alude a efectos adversos inducidos por medicación inerte. Mucho menos estudiado que placebo, en general ha sido evaluado revisando la rama placebo de estudios controlados o la administración de placebo a normales o encuestas de tasa de eventos adversos sin medicación. Se han identificado varios componentes (cont....)

34. Componentes del efecto nocebo Expectativas y sugestión (consentimiento de AAS en angina inestable en 2 ramas menciona GI y otro no, etc.). Condicionamiento previo (vómitos en cáncer, broncoespasmo en alérgicos, etc.). Características psicológicas (tendencia a la somatización, depresión o ansiedad). Influencias de la situación y contexto del tratamiento (presencia en los medios, atributos como nombre, color o tamaño, etc.).

35. Magnitud del efecto Incide en cualquier tratamiento. Aproximadamente un cuarto de los pacientes que reciben placebo en ensayos refieren eventos adversos. Manifestaciones más comunes: cefalea (7%), somnolencia (5%), debilidad (4%), mareos y náuseas (1% cada uno). Es más común en mujeres que en varones, y se piensa que es afectado por factores étnicos y culturales (aunque no hay datos al respecto).

36. ¿Qué es el buen uso (uso racional) de los medicamentos?

37. Según la OMS, el Uso Racional requiere: Que el paciente reciba el medicamento apropiado para sus necesidades clínicas, En dosis que se ajusten a sus propios requerimientos, Por un período de tiempo adecuado Al menor costo posible para ellos y para la comunidad.

38. ???.... Indicación apropiada, Droga apropiada, Administración, dosificación y duración apropiadas, Paciente apropiado, Con información para el paciente apropiada, Con una evaluación apropiada.

39. El uso NO racional de los medicamentos puede ser concebido como una “Enfermedad de la Prescripción”

40. ??? El uso de drogas, cuando no está indicada la terapia con drogas. El empleo de una droga equivocada, en una condición que requiere un medicamento específico. El uso de drogas de eficacia dudosa o no probada. El empleo de drogas de seguridad incierta. La incapacidad de prescribir drogas efectivas, seguras y disponibles. Administración, dosis o duración incorrectas.

41. Algunos ejemplos.... La sobreutilización de antibióticos y antidiarreicos para diarreas no específicas en la infancia; El uso indiscriminado de inyectables; Prescripciones múltiples, o sobreprescripción; El empleo de antibióticos para infecciones no bacterianas, por ejemplo en vías aéreas superiores; La falta de utilización de suplementos de hierro disponibles para prevención de la anemia en niños; El uso innecesario de anti-hipertensivos caros...

42. Incluso en algunos casos el beneficio es tan pequeño que para muchos médicos se hace imperceptible y/o insuficiente... Ejemplo: Enfermedad de Alzheimer...

43. Nominal Benefits Seen in Drugs for Alzheimer's DiseaseBy DENISE GRADY Published: April 7, 2004 (Top Stories)

44. La nota, publicada en NYT, comentaba una reunión en Johns Hopkins (marzo 2004) y decía...

45. Componentes del Sistema de Uso de Drogas Key points: relationship of demand and supply multiple outlets for drugs many decision-makers effect systemKey points: relationship of demand and supply multiple outlets for drugs many decision-makers effect system

46. Factores subyacentes en el Uso Irracional de los Medicamentos Emphasize interrelationship of factors and that problems rarely have single cause.Emphasize interrelationship of factors and that problems rarely have single cause.

47. Impacto del Uso Inapropriadode los Medicamentos

48. Vacunación?! Vacuna contra el SIDA del Dr Abalaka en Nigeria. Prohibida en julio de 2000 por el gobierno, por no científica, pese a haber sido usada en unos 30.000 nigerianos y, según el Dr Abalaka, haber salvado numerosas vidas (algunos jefes militares comunican 30 casos de soldados “curados”).

49. ¿Por qué se regulan los medicamentos? La historia de la regulación de medicamentos es relativamente breve. Se incluye entre las responsabilidades del Estado en todos los países desarrollados, y así es recomendada por la OMS, debido a los problemas que representa para la salud pública la presencia de drogas inefectivas, inseguras o de mala calidad en las distintas comunidades.

50. Contexto de la regulación de medicamentos Fuertemente condicionada por el cambio de paradigma en el concepto de medicamento y su calidad, desde la noción de producto casi artesanal (responsabilidad exclusiva de un profesional, el boticario/farmacéutico) a un producto tecnológico, fabricado a escala industrial

51. Evolución del concepto La historia de la regulación de medicamentos durante el siglo XX muestra que se construyó sobre los errores y accidentes detectados en el uso de medicamentos. Estas regulaciones son el resultado del balance entre el interés público e intereses de sectores profesionales e industriales. La tendencia en el mundo ha sido privilegiar el interés público.

52. Tiempos idos que no volverán... Hacia 1900 no había leyes para el control de los medicamentos. En 1906 existían alrededor de 50.000 medicamentos patentados en EEUU, muchos comercializados para TBC, diabetes, cáncer, etc. !!!! Se administraba corrientemente opio para trastornos menstruales, menopausia, inquietud en los niños, etc.

53. Propaganda de “calmante” con opio

54. El inicio en EEUU A comienzos del siglo XX al menos 12 niños murieron de tétanos tras recibir suero anti-diftérico contaminado con Clostridium tetani. El Congreso de EEUU sancionó en 1902 la ley de control de productos biológicos (Biologics Control Act). Esta ley requería inspecciones de los fabricantes y comercializadores de productos biológicos y el testeo de estos productos para verificar pureza y potencia.

55. Elíxir de sulfanilamida

56. Elixir de sulfanilamida En septiembre y octubre de 1937 murieron 107 personas en 15 estates de EEUU por ingerir Elixir Sulfanilamide. El fabricante era Sam E. Massengill Company, de Bristol (TN) que fabricó una forma líquida de sulfanilamida, previamente disponible en polvo y en comprimidos. El químico jefe (Harold Watkins), un experto reconocido, probó sin éxito con varios solventes, incluso alcohol, y descubrió que el dietilenglicol (DEG) podía disolverla. Agregó colorante rojo, esencia de frambuesa, lo probó y mandó a producción, sin testeo (ya que no era obligatorio).

57. Elixir de sulfanilamida (continuación) Se fabricaron 240 galones (1091 l) divididos en más de 1500 botellas, que se distribuyeron en farmacias, distribuidores (droguerías), médicos y agentes de ventas. Empezaron los muertos, por insuficiencia renal, lo que condujo a que la AMA (por denuncia de médicos) hiciera estudios con el elixir en ratas, demostrando que era tóxico.. Una campaña masiva (forzada) permitió recuperar buena parte del elíxir. Se calcula que hubieran muerto alrededor de 4000 personas si se hubiera consumido en su totalidad. La compañía fue multada en US$ 26.000 (el máximo posible), Watkins fue echado y murió (aparente suicidio).

58. Fenobarbital y GMP En 1941 hubo alrededor de 300 personas afectadas (incluyendo muertos) por usar los comprimidos de sulfatiazol de una compañía, que estaban contaminados con fenobarbital. Ese incidente desencadenó que la FDA revisara los requisitos de fabricación y control de medicamentos, conduciendo a lo que actualmente llamamos GMP.

59. Efecto de Talidomida(Tomado de Perri & Hsu, Dermatol Online J. 2003;9:5)

60. Propaganda de talidomida en Argentina

61. Otro problema: falsificaciones

62. Falsificación: en todas partes se cuecen habas…

63. CORRECCIONES DURANTE EL SIGLO XX Acta de drogas y Alimentos del Congreso Norteamericano (impurezas y aditivos, de 1906). Modificada en 1938 (aparece la FDA), exige pruebas de seguridad y autorización para comercialización. Reforma Kefauver (1962), con exigencia de eficacia y seguridad en ensayos clínicos, Acta de Genéricos (1984). Acta de Modernización de la FDA (1997)

64. Situación en Argentina

65. Regulaciones Fines del s. XIX hasta los años ’40: Ministerio de Interior (Departamento Nacional de Higiene, con su Dirección de Química y dependencias relacionadas). Marco legal: ley 4687 (Reglamentación del ejercicio de la Farmacia, sancionada el 11-09-1905). En su art. 9º establece que el P.E., mediante el Dpto Nacional de Higiene, reglamentará la elaboración y expendio de drogas, sueros, vacunas y demás agentes curativos, preventivos y de diagnóstico....

66. El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón” El 18-01-38, el Dpto Nacional de Higiene denegó autorización de venta del producto “Te del Abate Hamón”, en base a lo dictaminado por la Comisión de Especialidades, por considerarlo una expresión de engaño y curanderismo. El dictamen y su ratificación por el Procurador General de la Nación ilustran muchos puntos de la evaluación en esos días. (Boletín Sanitario del Dpto Nacional de Higiene, 1939, pp 418-423)

67. El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón” (cont.) El Departamento autoriza y no recomienda, pero condicionado por las leyes y el postulado esencial de la defensa de la salud pública. El Estado sólo puede autorizar aquellos productos que por su composición y acción farmacológica responden a los conocimientos científicos de la época, y cuando no se formulan en la literatura o propaganda indicaciones exageradas, inexactas o engañosas.

68. El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón” (cont.) ...al considerar la solicitud de aprobación, no sólo debe limitarse a determinar si el producto es nocivo para la salud, sino también tener en vista la utilidad del preparado, vale decir, su eficacia terapéutica, por cuanto lo contrario supondría librar al público de buena fe al afán de lucro de personas inescrupulosas, quienes especulando sobre el enfermo, constituirían un serio peligro para la salud pública. El rechazo fue finalmente ratificado mediante decreto presidencial (Decreto 22.836 del 30-01-39).

69. Creación del Ministerio de Salud y planes quinquenales (Carrillo) En 1946, durante la primera presidencia del Gral Perón, se creó la Secretaría de Salud (y en 1949, el Ministerio de Salud), sacando la regulación sanitaria de la esfera del Ministerio de Interior.

70. Argentina Ley 16463 (de Medicamentos), de 1964. Decreto 150/92 Creación de ANMAT (Decreto 1490/92). Es el evento que cambió críticamente las reglas y EFICIENCIA del proceso regulatorio. Adhesión creciente a las normas de la International Conference on Drug Harmonization (ICH) Ley 25.649 (Prescripción por nombre genérico).

71. Argentina (continuación) Control de GMP en el primer lote producido (año 2000). Programa de determinación de biodisponibilidad y eventualmente bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto (1999, aún incumplido). Crisis de fines de 2001 y efecto “Máquina del tiempo”.

72. Algunas diferencias entre FDA y ANMAT Tamaño Historial Organización, entre otras Ambas regulan medicamentos, alimentos y tecnología médica; pero FDA tiene centros separados (CDER y CBER) para productos de síntesis o biológicos. Financiamiento

73. ¿Qué puede hacer ANMAT? (para qué cosas tiene incumbencia) Otorga el “registro” de un producto (lo cual habilita al producto para ser comercializado a nivel nacional). Habilita los establecimientos que fabrican medicamentos para ser comercializados. Tiene poder de policía (puede hacer inspecciones, poner sanciones como multas o suspensiones o directamente, cancelación del registro). Autoriza y evalúa los ensayos clínicos con medicamentos. Puede decidir el retiro de un lote de un producto del mercado (“recall”) Otras cosas...

74. Riesgos de la regulación

75. Estado actual (Clarín, 05-03-2008)

76. El mismo día, en El Cronista

77. El tipo de hallazgos presentados en la denuncia de la Defensoría, presentados como infografía de Clarín del 05-03-2008

78. Parte del texto de la nota periodística...

79. CONDICIÓN DE EXPENDIO DE LOS MEDICAMENTOS VENTA LIBRE VENTA BAJO RECETA VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA (listas de psicotrópicos y estupefacientes; otros que no generan adicción ) VENTA BAJO RECETA Y DECRETO (Recetario oficial)

80. ¿Hasta dónde es razonable que haya venta libre?

81. Productos de venta libre

83. Según la PMA*.... En promedio, el desarrollo de un producto (desde su entrada en evaluación preclínica hasta licenciamiento) demora 12 años en EEUU. De cada 5.000 moléculas que ingresan a evaluación preclínica, sólo 5 son sometidas a evaluación clínica. De estas 5, sólo 1 recibe autorización de comercialización.

84. ¿Qué es una Nueva Droga? El término droga o fármaco alude a una entidad químicamente definida que modifica algún sistema biológico. El concepto de “Nueva Droga”, que aparece en la reforma de FDA de 1962, requiere no sólo el dato cronológico (es nuevo lo que previamente no existía, o no se conocía) sino un acto positivo de reconocimiento por la autoridad regulatoria, basado en la evidencia de eficacia y seguridad aportada por el solicitante.

85. ¿Qué es una Nueva Droga? (cont.) Según la Corte Suprema de EEUU, la FDA tiene la autoridad de determinar qué es una Nueva Droga de acuerdo a la ley federal. En los años ´70 y comienzos de los ´80 existieron casos desafiando la autoridad de FDA de determinar que es una Nueva Droga para “me-too” o versiones genéricas de productos con drogas (Drug Product). Después de la ley de genéricos (1984) cambió.

86. ¿Qué se hacía entonces? FDA permitía la comercialización en la medida en que se hubiera presentado una Solicitud Abreviada de Nueva Droga (ANDA), aunque aún no estuviera aprobada. En esa época, ANDA sólo contenía información sobre fabricación e identificación (labeling) pero NO datos de eficacia y seguridad. La Corte (1983) falló que se requería NDA para cualquier diferencia, incluso en componentes inactivos.

87. Clarificación Las preocupaciones sobre biodisponibilidad de las drogas en los diferentes productos y su eventual intercambiabilidad llevaron al Acta de Genéricos (1984), que extendió ANDA a versiones genéricas de productos aprobados después de 1962. Desde 1997 (Acta de Modernización de FDA) agregó requisito de estudios pediátricos, además de fast track y otras modificaciones.

88. Resumiendo, Estudios clínicos para: Eficacia y seguridad en NDA Bioequivalencia en ANDA Condiciones especiales (biológicos, grupos vulnerables, trámite acelerado, drogas huérfanas, etc.)

89. Tipos de efectos adversos Conceptualmente, efectos adversos son los eventos adversos (indeseados) que causa una droga. Implica que la droga debe ser imputable de su producción.

90. ¿Cuál es la magnitud del problema? Es alta pero difícil de cuantificar, por la heterogeneidad de datos disponibles y las enormes diferencias entre pacientes, drogas y condiciones/modalidades de uso. La frecuencia y magnitud de efectos adversos es mayor en pacientes graves, hospitalizados, con múltiples drogas, en tratamiento prolongado. Existen diversos grupos vulnerables. Una buena idea surge del estudio de Lazarou et al, 1998, que fue un meta-análisis de los estudios en hospitales universitarios de EEUU entre 1966 y 1996.

91. Datos principales ¿Qué evaluó?: Incluyó 39 estudios prospectivos de Medline, Excerpta Medica, International Pharmaceutical Abstracts y Scientific Citation Index. Para evitar sobre-estimación, tomó la definición de reacción adversa medicamentosa de la OMS en ese momento: any noxious, unintended, and undesired effect of a drug, which occurs at doses used in humans for prophylaxis, diagnosis, or therapy. This definition excludes therapeutic failures, intentional and accidental poisoning (ie, overdose), and drug abuse. Also, this does not include adverse events due to errors in drug administration or noncompliance (taking more or less of a drug than the prescribed amount). Excluyó reacciones adversas posibles (explicables por la droga pero también por la condición clínica del paciente). Analizó particularmente reacciones adversas serias (definidas como ADR that requires hospitalization, prolongs hospitalization, is permanently disabling, or results in death).

92. Resultados

93. A veces esta información sale distorsionada: No es por MAL uso!!!

94. ¿Cómo se presenta? Continuamente se va actualizando (de allí la necesidad de que cada fabricante tenga un Plan de Farmacovigilancia). La autoridad regulatoria lo registra y eventualmente adopta decisiones en base a datos nuevos o percibidos en forma diferente. En las normas de tratamiento u otros meta-análisis, frecuentemente se emplea una aproximación cuantitativa (NNH) para compararla con NNT, RRA o RRR.

95. Efectos y Eventos Adversos Efectos tóxicos Efectos colaterales Efectos secundarios (y Resistencia) Efectos por supresión (síndromes de abstinencia) Reacciones de hipersensibilidad Idiosincrasia Falta de eficacia

96. Tipos de efectos adversos

97. Marcadores farmacogenéticos

98. ¿Cómo lo prevenimos? La tendencia es prevenir la aparición de los efectos adversos, tanto por parte del fabricante como de las autoridades. Es creciente el uso de biomarcadores de riesgo.

99. Canal de K+ en repolarización cardíaca

100. Biomarcadores en riesgo cardiovascular

101. Estimulantes, ADHD y riesgo CV

102. Casos especiales Farmacodependencia/ adicción Toxicidad durante el embarazo (teratogenia u otras) Carcinogénesis Interacciones

103. FARMACODEPENDENCIA

104. Adicción en perspectiva Hasta el siglo XX la farmacodependencia no era percibida como un problema legal ni social. Las regulaciones comenzaron en los años ’20-’30, con prohibición (junto con alcohol). En los años ’50, la OMS y consensos internacionales elaboraron definiciones incluyendo tolerancia, dependencia física, psíquica y efectos adversos para el individuo y la sociedad. Desde los ’80-’90, el concepto es bastante distinto.

105. Actualmente Incluida entre las enfermedades mentales crónicas, con criterios diagnósticos en catálogos como DSM-IV o equivalentes. Criterios de DSM para Dependencia (?3 en un año): tolerancia; abstinencia; dosis o duración superior a la establecida; intentos infructuosos de suprimir la droga; empleo de mucho tiempo usando la sustancia, recuperándose de sus efectos o tratando de obtenerla; reducción o abandono de actividades importantes por la sustancia; uso continuado pese a tener conocimiento de los problemas físicos o psicológicos que causa.

106. ¿Qué tan importante es la adicción como problema? Es muy importante, en forma creciente, y va mucho más allá de las drogas de uso terapéutico. Un ejemplo....

107. Prevalencia de uso de una droga ilícita a lo largo de la vida en adolescentes en USA

108. Adicción: Conceptos centrales La adicción es una enfermedad mental crónica, recidivante, con aspectos conductuales y en el contexto social. La adicción es el resultado de efectos prolongados de las drogas en el cerebro, que producen la búsqueda y empleo compulsivos de la droga, pese a sus consecuencias negativas, tanto pasadas como futuras.

109. Adicción: Conceptos centrales (cont.) La compulsión para buscar y usar la droga es el rasgo MÁS CARACTERÍSTICO de la adicción, NO la severidad del síndrome de abstinencia. El proceso adictivo incluye componentes cognitivos, que involucran regiones cerebrales, además de las clásicas vías de recompensa (rewarding).

110. ¿Por qué el análisis de la adicción por las neurociencias es relativamente reciente? Los modelos previos (hoy considerados erróneos) consideraban la adicción como consecuencia de procesos sociales (el adicto era la víctima), características de personalidad o defectos morales. Muy diferentes perspectivas entre los proveedores de servicios de salud y los investigadores. Comorbilidades y otros problemas asociados.

111. Métodos de estudio Neuroimágenes funcionales: fMRI MR espectroscopia PET (estudio de receptores en reposo o activados) Electrofisiología Ejecución de tareas neurocognitivas

113. Sistema dopaminérgico mesolímbico

114. Neurona DA del VTA

115. Circuitos DA centrales

116. Agonistas parciales D3 y craving

117. ¿Pueden distintas drogas adictivas actuar en vías diferentes? SI Hay diferencias interindividuales en la distribución de receptores, efectos subjetivos, etc. NO Redes y vías neurales comunes participan en el abuso por todas las drogas adictivas identificadas hasta el presente.

118. Todas las drogas de abuso ejercen efectos a través de redes mesolímbicas y de la corteza prefrontal

120. Aspectos cognitivos de la Adicción Existe evidencia sugerente de la participación de la Corteza Orbito-Frontal en varios componentes de la conducta inadaptada (maladaptative) de los adictos, incluyendo la expectativa, craving y el daño en los mecanismos de decisión. London et al., 2000.

121. ¿Qué es una conducta adecuada? Alude al proceso de toma de decisiones. La capacidad de seleccionar la conducta más ventajosa a partir de un conjunto de respuestas posibles. Involucra un conjunto de circuitos en la Corteza Prefrontal ventromedial. Defectuosa en pacientes con lesiones de la corteza prefrontal y en adictos.

122. Ho: los tres estadios de la adicción

123. Cambios en sensibilidad de Gi

125. 5-HT 1B

126. PET

127. PET en Abusador de Cocaína

128. Metilfenidato IV sobre DA extracelular y glucosa en estriado de cocainómanos

129. Efecto de la concentración Parece ser relevante la velocidad de entrada en SNC y la tasa de variación

130. Concentración de metilfenidato

131. Ocupación de DAT en estriado

132. Ocupación de DAT por PET

133. Correlato subjetivo

134. Teratogénesis El riesgo potencial de dañar el embrión/feto existe con cualquier tratamiento, de donde surge la recomendación de evitar drogas durante el embarazo. No todas las drogas portan el mismo nivel de riesgo (algunas requieren anticoncepción), No siempre los médicos comunican el riesgo de daño al administrar medicamentos (incluso algunos de riesgo significativo) a mujeres en edad fértil. Se espera de Uds. que no repitan ese error.

135. ¿Realmente ocurre? Litio, carbamazepina y valproato son teratógenos. A veces son empleados en psiquiatría. En UK, un estudio de revisión sistemática de historias clínicas de un proveedor de servicios de salud mental con 750 000 beneficiarios, identificó prescripción de una o más de esas drogas en 138 (16%) de 837 mujeres en edad fértil. Estaba documentado que 29 (21%) de ellas habían sido informadas del riesgo de teratogenia y que a 33 (24%) se les había recomendado anticoncepción.

136. ¿Realmente ocurre? 14 mujeres (10%) se embarazaron mientras recibían litio, carbamazepina o valproato y 8 tuvieron una complicación del embarazo. Si los datos son extrapolados al conjunto de UK, entre 7000 y 11 000 mujeres en edad fértil recibirán probablemente una prescripción psiquiátrica de una de esas drogas sin una discusión documentada de sus riesgo de teratogenia. ¿Cómo serán los números en Argentina?

137. Causas de malformaciones

138. Ejemplos de malformaciones por drogas

139. Ejemplos de malformaciones por drogas

140. Ejemplos de malformaciones por drogas

141. Ejemplos de malformaciones por drogas

142. Ejemplos de malformaciones por drogas

143. Ejemplos de malformaciones por drogas

144. RESISTENCIA

145. Áreas a preguntar ¿Estamos en vías de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto “máquina del tiempo” sobre la investigación clínica en Argentina. ¿Existe relación entre la investigación clínica y la actividad clínica usual? Investigación clínica y pseudoinvestigación. Financiamiento: genuino o “artificial”.

146. La máquina del tiempo ¿Estamos en vías de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto “máquina del tiempo” sobre la investigación clínica en Argentina. Ejemplos : Pasteurización Genéricos Vacunación (calendario, FHA, hepatitis, etc.) ¿Hay que volver a demostrar todo?!

147. Obviedades Un ensayo clínico es una experimentación en humanos, que debe seguir los lineamientos generales de la investigación científica. El paradigma actual involucra la generación de una hipótesis y su refutación (o no) experimental. En el caso de los ensayos clínicos en el contexto de la actividad de la industria farmacéutica, una buena parte está pautada dentro de la lógica y normativa legal del desarrollo de un medicamento.

148. Modelos usuales Durante el desarrollo de un producto basado en un principio activo totalmente nuevo, existe una serie de fases (desde la preclínica hasta la fase III) orientadas a obtener el mejor grado posible de evidencia sobre su utilidad y seguridad, de forma de justificar su eventual ingreso al mercado farmacéutico. Para el desarrollo de productos a base de principios activos ya conocidos, existen diversos procedimientos, siendo los casos extremos la repetición de un desarrollo completo o el desarrollo de un producto genérico.

149. ¿De qué variables depende...? Del momento histórico. El estado actual es diferente del existente hace 50 años y es probable que cambie sustancialmente en los próximos años. De la sociedad donde se produce el estudio/desarrollo. A lo largo del planeta, distintas comunidades tienen normas diferentes, e incluso grados muy diferentes de aplicación de normas aparentemente similares.

150. Veamos algunos modelos usuales En todos los casos, debe existir una hipótesis y una precisa descripción de la población a estudiar (y la muestra de la misma a utilizar), el tratamiento a emplear y la respuesta a medir.

151. Estudios de Fase I Objetivo principal: determinar a grandes rasgos si es producto es suficientemente seguro como para ser evaluado en humanos. ¿Cómo puedo saberlo? Probándolo en humanos. Por duro que suene, hasta el momento no hay forma de predecir adecuadamente el riesgo de una droga para el Homo sapiens a partir de estudios in vitro o en animales. Base: decenas de voluntarios (sanos o pacientes, según droga).

152. Recaudos elementales Debe existir información preclínica que permita suponer que el balance entre riesgo y beneficio podría ser favorable al beneficio. Esto incluye alguna evidencia de efecto potencialmente útil y de producción del mismo sin generar en la misma concentración toxicidad severa.

155. ¿Qué pasó? algunos componentes... La droga era un anticuerpo monoclonal (TGN1412) dirigido contra el CD28, una molécula de la membrana de los linfocitos T necesaria como señal coestimulatoria. Se esperaba utilidad en leucemia linfática crónica B y en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea y esclerosis múltiple). El intervalo entre un paciente y otro fue de minutos. Usualmente, para drogas de riesgo es de días. Aquí, cuando se inyectó el último voluntario, el primero ya estaba empezando con toxicidad.

156. Estudios de Fase I Objetivo secundario: determinar a grandes rasgos, en el caso de drogas de acción sistémica, la cinética del principio activo del producto en humanos. ¿Cómo puedo saberlo? Determinando si la droga llega a circulación sistémica e idealmente, midiendo las variaciones de su nivel y de los derivados (metabolitos) relevantes a lo largo del tiempo tras su administración. Esencialmente, esta evaluación complementa la de seguridad (una droga puede parecer segura simplemente porque no alcanza la circulación)

157. Estudios de fase II Definición de blanco terapéutico (para qué sirve). Definición de dosis. Ampliación de la información farmacocinética Ampliación de la información de seguridad (detección de efectos adversos) Base: centenares de individuos (entre temprana y tardía), en varios ensayos (probablemente algunos abiertos y otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).

158. Estudios de fase III Determinación de la eficacia en términos comparativos, a la dosis seleccionada, contra estándar. Ampliación de la información farmacocinética Ampliación de la información de seguridad (detección de efectos adversos) Base: miles de individuos, en varios ensayos (dos o tres, otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).

159. Estudios de bioequivalencia Para principios activos conocidos, se acepta que si dos productos que son equivalentes farmacéuticos tienen la misma biodisponibilidad, sus efectos deberían ser similares, y por ende, esos productos podrían ser intercambiables. La forma tradicional de determinar si tienen la misma biodisponibilidad es con un estudio de biodisponibilidad relativa, en voluntarios sanos.

160. Investigación clínica y práctica médica dominante Investigación en la diferenciación entre atención primaria y primitiva de la salud. Tiempo necesario para generar una cultura de la investigación clínica, en el modelo de educación por y para la investigación (estilo INSERM?). Nuestra sociedad, ¿apoya la investigación clínica? ¿La conoce?

161. Ejemplos de problemas Investigación y tratamiento de la esclerosis múltiple. Investigación y tratamiento de pacientes críticos, en particular sepsis (insulina en normoglucémicos???!!). Sesgo de publicación (raramente se conocen los resultados negativos de casi cualquier investigación). Otros... (se reciben sugerencias!)

162. FINANCIAMIENTO ¿Cuáles son las fuentes genuinas? ¿Cómo se entiende que la Seguridad Social termine financiando investigación clínica? ¿Cuál es el límite entre investigación y empleo de procedimientos o medicamentos en situaciones no validadas? ¿Cuál es la garantía de que el paciente conozca y comprenda su carácter de sujeto experimental, formal o no?

163. CALIDAD DE MEDICAMENTOS Calidad (Diccionario): Manera de ser de una persona o cosa ? implica un conjunto de características de esa persona o cosa. Medicamento (según OMS) es toda sustancia que puede utilizarse para la curación, mitigación, tratamiento o prevención de las enfermedades del hombre u otros animales. ¿Cuáles son las características que definen a una sustancia como medicamento? ¿Cuáles debe regular el Estado?

164. Desarrollo y ensayos clínicos Las regulaciones actuales piden en el mundo desarrollado evidencia directa de eficacia y seguridad, medida en ensayos clínicos.

165. Requisitos para una investigación de medicamentos en humanos Éticos: es inexcusable e irremplazable por argumentos científicos o de otro tipo. Científicos: debe haber un fundamento científico adecuado, para cada una de las fases de desarrollo. Legales: debe cumplir con la normativa general y particular aplicable (en Argentina, la de ANMAT y regulaciones locales/institucionales) Puede haber otras.

166. Evaluación preclínica Duración promedio: 3,5 años Incluye estudios de laboratorio y en animales. Se determina actividad biológica y seguridad en animales (aunque algunos ensayos de laboratorio predicen riesgo en humanos). Si es exitosa, se presenta solicitud de IND en FDA o equivalente.

167. Preclínica... Hay avances sustanciales en normas ICH. Consenso en reducir el número de animales innecesariamente sacrificados (por ej., protocolos abreviados para DL50), con generación de información relevante (por ej., para productos biológicos se requieren dos especies relevantes, definidas como respondedoras a la actividad biológica del producto en estudio).

168. Técnicas predictivas

169. Evaluación clínica: Fase I Duración usual: alrededor de 1 año. Involucra 20 a 80 voluntarios sanos (salvo para antineoplásicos, en que son pacientes). Se determina seguridad en humanos, con evaluación farmacocinética concomitante (no limitante de continuación) y una primer aproximación a la dosis. Si es exitosa, se pasa a Fase II.

170. Evaluación clínica: Fase II Duración usual: alrededor de 2 años. Involucra 100 a 300 pacientes que participan voluntariamente. Se determina efectividad, dosis efectiva, con evaluación farmacocinética adicional (no limitante de continuación) y nivel inicial de efectos adversos. Si es exitosa, se pasa a Fase III.

171. Evaluación clínica: Fase III Duración usual: alrededor de 3 años. Involucra 1000 a 3000 pacientes que participan voluntariamente. Se confirma la efectividad, en comparación con alternativas (activas o placebo) y se determinan efectos adversos en uso prolongado. Si es exitosa, se solicita autorización de comercialización (NDA en FDA o equivalente)

172. Aspectos económicos Todas las decisiones en salud tienen costos. Los profesionales de la salud comparten la responsabilidad al decidir cómo se orienta parte de los recursos asignados a salud (a nivel individual o en la sociedad).

173. Peculiaridades de medicamentos Los medicamentos son el producto de tecnología médica más utilizado. En varias estimaciones, de cada 10 consultas, 9 terminan en una receta, a veces con 2 a 3 fármacos. Frecuentemente las recetas son repetidas sin nueva consulta médica. La automedicación tiene un impacto creciente. El problema es global, pero tiene mayor gravedad en países de menor desarrollo... ¿Por qué?

174. Porque... En numerosos países de menor desarrollo los sistemas de regulación y control son flexibles, a veces inoperantes, o directamente NO existen. En el Mercosur, la sobreprescripción y la automedicación están muy extendidas y los organismos públicos de control son menos fuertes que en los países desarrollados, con normas flexibles de ingreso y escaso control posterior.

175. Porque... Hay además medicamentos de baja calidad en múltiples sentidos. Entre otros: Formulaciones a veces irracionales, Indicaciones no aceptadas internacionalmente Ocultamiento de información sobre efectos adversos Fallas galénicas que afectan marcadamente la biodisponibilidad. Todo esto conlleva riesgo para la población.

176. Porque... La publicidad de esos medicamentos se basa frecuentemente en afirmaciones inexactas o no sostenidas por los datos sobre su eventual utilidad o riesgo. Estimula (eficazmente) el sobreconsumo y la automedicación. No existen normas públicas (creíbles) sobre recomendaciones de tratamientos en base a evidencia de beneficio y riesgo. El uso en organizaciones intermedias es variable.

177. Toda decisión médica tiene costos

178. Pro y contra Denuncias como la del esquema previo y los descargos de algunas de las notas acompañantes plantean temas donde todas las partes tienen posiciones pretomadas, cada una de las cuales tiene consecuencias sanitarias y económicas. Es imprescindible que el futuro médico adquiera entrenamiento en buscar información objetiva y en evaluarla, para hacer en cada momento lo que a su mejor entender sea más correcto para defender al paciente.

179. Mercado de medicamentos en el mundo

180. Herramientas en políticas de medicamentos Formularios terapéuticos Sustitución por productos genéricos Fijación de precios de referencia Requisito de autorización previa Producción pública de medicamentos Otras Cada una tiene ventajas y defectos característicos, potencialmente optimizables.

181. Herramientas de Política de Medicamentos 1. Formulario Terapéutico

182. Un Formulario debería... Ser una herramienta de uso racional de medicamentos. Proporcionar al prescriptor y dispensador información actualizada, objetiva, sobre las drogas disponibles en terapéutica, respaldada por equipos técnicos apropiados. Tender a facilitar prescripciones de calidad.

183. Adicionalmente, Las “Comisiones” encargadas de seleccionar medicamentos deben incluir criterios de farmacología clínica (además de terapéuticos, políticos, económicos y legales). Los ámbitos universitarios pueden funcionar como “sitio de entrenamiento” de futuros responsables de instrumentar el uso de formularios CON CRITERIOS CIENTIFICOS y no meramente económicos.

184. PREJUICIOS COMUNES(pero FALSOS!) Los Formularios sólo sirven para organizaciones pobres. Los Formularios sólo sirven para quienes no se actualizan. Los Formularios permiten ahorrar mucho dinero. Otros

185. Formulario y Pobreza Es parte de la crítica no objetiva a los medicamentos esenciales de la OMS. Tienen Formulario organizaciones e incluso países de muy diferente capacidad económica. Veamos algunos ejemplos....

188. El Formulario del Dpto de Defensa de EEUU Tiene escasas drogas. No es porque les falte el dinero!!! Para algunas drogas, tiene marcas exclusivas (las que le dan mejor precio). Está diseñado para su personal. ? Se aplica a una población con una alta fracción de gente joven, sana.

189. Formulario Nacional Británico Elaborado conjuntamente por la British Medical Association y la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Empleado por los profesionales del National Health Service. Se actualiza semestralmente. Incluye apéndices de utilidad práctica.

190. Formulario e Información actualizada Individualmente, ningún profesional puede seguir el conjunto de la información bibliográfica sobre un tema. La mejor solución es reemplazar esa tarea individual por el trabajo colectivo de un grupo de profesionales que representen los distintos requerimientos usuales de información. Para medicamentos, esos grupos suelen incluir farmacólogos, médicos asistenciales y farmacéuticos.

191. Formulario y Ahorro El objetivo central de un Formulario es contribuir a una terapéutica racional. Cuando se obtienen ahorros, NO suelen ser enormes. Ejemplo: el empleo restrictivo de un formulario terapéutico y la creación de una lista de antimicrobianos de uso restringido resultó en una reducción de 8,5 % en el consumo de ATB (28 vs 26,5 DDD/100 pacientes-día, 8,5% de reducción)

192. ¿Cómo se actualiza un Formulario? Idealmente, a medida que surgen novedades relevantes DOCUMENTADAS. Con el ritmo de cambio de las ciencias biomédicas, debería ser continuo. Entre los nacionales, el FTC tiene prevista una periodicidad anual (Buena, pero insuficiente). Los elementos tecnológicos actuales deberían contribuir a mejorarlo.

193. Algunas características del FTC Crecientemente inspirado en BNF y Formulario Modelo de OMS. Mantiene el criterio de 3 años de evaluación de fase IV para inclusión de nuevas drogas. Como lista propuesta, deja a los usuarios la posibilidad de tomarlo en forma total o parcial, con adaptaciones apropiadas para su población. Tiende a minimizar los sesgos/desvíos.

194. Satisfacción de usuarios

195. Predictores de satisfacción

196. Herramientas de Política de Medicamentos 2. Sustitución por productos genéricos

197. EL CONTEXTO INTERNACIONAL EEUU, la Unión Europea, la OMS y varios países periféricos tienen normativas sobre medicamentos genéricos, desde hace un número variable de años.

198. Ejemplos seleccionados: EEUU Ley (“Acta”) de genéricos de 1984, define el concepto, asigna a la FDA la responsabilidad de autorizar los productos genéricos mediante solicitud abreviada (ANDA), que extrapola al producto genérico los datos de eficacia e inocuidad del original si ambos son bioequivalentes. Contexto: régimen de patentes universal, con sólida tradición. Magnitud de uso de genéricos: 30%.

199. Ejemplos seleccionados: España Mercado farmacéutico con múltiples copias de productos originales. En 1996, en el marco de los acuerdos de la Unión Europea, sanciona la ley de genéricos, que los define y permite la sustitución de productos originales por genéricos. Coexisten con copias no aptas para sustitución. Magnitud de uso: aproximadamente 4%.

200. Ejemplos seleccionados: Brasil Mercado farmacéutico con múltiples copias de productos originales. En 1999 sanciona la ley 9787, de genéricos, que los define y permite la sustitución de productos originales por genéricos. Requiere producción local. Coexisten con productos “similares” (copias), no aptos para sustitución, que deben tener marca. Magnitud de uso: no bien definida.

201. Algunos datos de Brasil Centros de valoración públicos y privados Comienzo efectivo de cumplimiento: febrero de 2000. 70% de los productos evaluados muestran bioequivalencia (? 30% no lo hacen!). Hasta octubre de 2001, 400 productos genéricos (152 principios activos) registrados en AMVISA (no todos comercializados).

202. PARTICULARIDADES DE LA ARGENTINA Desde 1864 a 1995 la Argentina no tuvo protección de patentes para productos medicinales. Hasta la creación de ANMAT en 1992 no existió una agencia gubernamental especializada para regular medicamentos.

203. MARCO LEGAL Ley 16463 (ley Oñativia o de Medicamentos), establece requisitos de eficacia y seguridad para aprobación de medicamentos. No menciona biodisponibilidad (no existía) ni bioequivalencia (tampoco). Decreto 150/92: extrapola a diversos tipos de productos el juicio sobre la información de eficacia y seguridad emitido por otras autoridades sanitarias.

204. ¿Tenemos medicamentos genéricos en Argentina? Técnicamente, NO. La Ley de Medicamentos (16463) no menciona medicamentos genéricos (es previa al desarrollo del concepto de medicamentos genéricos, que data de 20 años después!!!). Dado que no se exige información de biodisponibilidad (y menos de bioequivalencia), se desconoce cuáles de los preparados comercializados podrían ser considerados genéricos.

205. ¿Tenemos medicamentos genéricos en Argentina? Los preparados disponibles en nuestro medio son definidos y tratados por nuestro régimen legal como productos SIMILARES. En 1999 se estableció un cronograma de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto. Su cumplimiento es aún bajo. No tiene sustento técnico la afirmación de algunos fabricantes de que sus productos son medicamentos genéricos simplemente porque tienen igual droga y cantidad que los productos originales u otros similares.

206. Peculiaridades propias de Argentina El mecanismo de aprobación de medicamentos en Argentina ha generado una oferta heterogénea, con características inusuales en el mundo desarrollado. El rol de ANMAT, siendo mejorable, es positivo y ha sido crucial para tratar de adaptarnos a los estándares actuales. A falta de otras garantías, el FTC incluye un esfuerzo importante por resaltar la calidad, a través de señalar el cumplimiento de GMP’92.

207. Medicamentos en la Seguridad Social Modelos contrapuestos: Todo lo licenciado por la autoridad sanitaria debe ser cubierto por la seguridad social, vs. Debe separarse lo licenciado (autorizado a vender) de lo cubierto por la seguridad social. Por diversos motivos, en muchos países desarrollados y en Argentina, tiende a predominar la segunda opción (que CONAMED comparte).

208. El empleo de un formulario NO garantiza que no exista prescripción irracional, pero lo dificulta.

209. Otros problemas actuales relacionados con formularios terapéuticos Dificultades de acceso Dificultades en definir el límite de lo tratable con medicamentos Marketing “agresivo” Uso de sirolimus en transplante hepático Otros...

210. Presiones en la prescripción A veces, los médicos sienten presiones para orientar sus decisiones terapéuticas....

211. ¿Cómo vender más?BMJ. 2002 Apr 13;324(7342):886-91.

213. ¿Algún parecido? ....

214. La foto acompañante...

215. Pasa en muchos diarios...

216. Propaganda directa Desde la reforma de FDA de 1997 (Acta de Modernización), está permitida la promoción directa al consumidor.

217. Propaganda de productos que requieren prescripción médica.

218. FARMACOVIGILANCIAConcepto e historia

219. MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS En la base Clin-Alert, entre 1976 y 1995 hubo 447 casos fatales (10% definitivos, 46% probable, 44% posible). WN Kelly, Am J Health Syst Pharm 2001; 58:1317. 45% de los casos tenían 40 a 69 años; 40% eran sanos. Los grupos más frecuentemente involucrados (69%) fueron agentes para SNC, citotóxicos, antimicrobianos y drogas para aparato cardiovascular.

220. MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS (Cont.) Causas de muerte más comunes: hepatitis, insuficiencia hepática, paro cardio-respiratorio, sobredosis y agranulocitosis. 58% fueron reacciones adversas, 19% alergias, 17% errores de medicación y 6% interacciones. 68% fueron consideradas prevenibles (>50% por un farmacéutico). 14% de los casos fueron a juicio, con un costo promedio de U$S 1,1 millones.

221. Ejemplos...

222. Ejemplos de problemas diversos DES (tiempo...) Anticonceptivos combinados (apariencias...) Cerivastatina (dosis e interacciones...) Antidepresivos en niños y adolescentes (sesgo...) Rofecoxib e inhibidores de COX-2 (excesos...) Anti-retrovirales (combinaciones y presiones) A lo largo de los años, se requirieron múltiples factores para analizar en perspectiva los problemas de seguridad.

223. Dietilestilbestrol

224. Dietilestilbestrol 5 a 10 millones de norteamericanos lo recibieron durante el embarazo o estuvieron expuestos al DES in utero. Esta exposición se asocia con riesgo aumentado de cáncer de mama en las madres (RR >2.0) y riesgo durante toda la vida de cáncer cérvicovaginal en las hijas de 1/1000 a 1/10 000. Es controvertida la asociación con cáncer testicular. También produce anomalías del tracto reproductivo en hijas e hijos. ¿Por qué se llegó a esto?

225. El dietilestilbestrol... Sintetizado en 1938, resultó efectivo y muy barato. En 1949, al descubrirse que toxemia, parto prematuro y muerte intra-útero eran precedidas por caída en estrógenos urinarios, se postuló que esa caída era la causa y que debía ser corregida con estrógenos exógenos. En 1953, un ensayo grande mostró que DES era inefectivo. Siguió en amplio uso hasta que fue prohibido (1971 en EEUU y 1978 en Europa!!!)

226. Riesgo cardiovascular de anticonceptivos orales Para infarto de miocardio, resultados contradictorios en diversos estudios, probablemente aumente. Aumenta TEP y TVP. Claramente aumentan al asociarse su uso con otros factores de riesgo, como edad, tabaquismo e hipertensión. La comparación debe incluir también el riesgo asociado al embarazo para las mismas complicaciones.

227. Aumento de riesgo CV por ACO

229. La cerivastatina y su accidentada historia El 08-08-01 la FDA anunció que Bayer USA retiraba de comercialización, voluntariamente, su producto Baycol (cerivastatina), que se comercializaba en comprimidos de 0,1 a 0,8 mg. La FDA estaba de acuerdo y apoyaba tal decisión. El motivo: numerosas comunicaciones de rabdomiolisis, con 31 casos fatales en EEUU. Aunque Bayer tenía conocimiento de casos fatales desde enero de 2000, estaba buscando autorización para dosis superiores.

230. Cerivastatina Las estatinas, inibidores de HMG-CoA reductasa, se emplean en terapéutica desde los ’80, con razonable evidencia de eficacia y seguridad. Las más utilizadas son simvastatina y atorvastatina. La cerivastatina (originalmente conocida como rivastatina, BAY 6228) comenzó a ser estudiada en fase clínica a comienzos de los ’90 y obtuvo autorización de comercialización en EEUU el 30-03-01. En Argentina, fines del 2000.

231. ¿Cuánto es la dosis apropiada? Hay varias fuentes para consultar, incluyendo OMS (a través de ATC-DDD).

233. Estatinas, cerivastatina y rabdomiolisis Todas las estatinas pueden producir, en forma dosis-dependiente, rabdomiolisis. Con cerivastatina, los pacientes presentaron dolor muscular, molestias en músculos de espalda y miembros, fiebre, náuseas, vómitos, debilidad general. En el extremo, insuficiencia renal y muerte. El principal factor de riesgo fue asociación con genfibrozil y dosis elevada.

234. Prescripciones de estatinas en EEUU(tasa mensual, en 11 Managed Care Health Plans)

235. Cerivastatina en Argentina

236. ¿Cuántos casos habrá habido en Argentina? En principio es desconocido, pero existió una comunicación retrospectiva, escasamente validada.

237. CLOZAPINA

238. Desarrollo de clozapina Dibenzodiazepina, sintetizada en 1959, fue introducida en Europa (Sandoz) en 1972. Dosis (G&G, 1975) era de ? 300 mg/d en adultos. En 1975 varios pacientes murieron en Finlandia por agranulocitosis, con lo que fue suspendida su utilización. En EEUU, la FDA la aprobó en 1989 y se comercializó a partir de 1990, con programa de monitoreo sanguíneo.

239. Evaluación (Alvir et al., NEJM 329:162, 1993)

240. ¿Cómo se estudió? El fabricante estableció un programa intensivo de monitoreo (Clozaril Patient Management System) Requería un responsable de cada tratamiento (“administrador del caso”), con registro de datos demográficos y de tratamiento. Consulta semanal para control y dispensación de la clozapina (en cantidad sólo para una semana!). Testeo piloto mostró compliance >99 %. Control hematológico centralizado. Comunicación inmediata de recuento <3500/mm3, caída aguda o tres caídas consecutivas.

241. Riesgo de agranulocitosis por clozapina

242. ¿Qué tan grave fue? Hubo 2 muertos claramente identificados en la base de datos y otros 5 fallecidos por complicaciones de agranulocitosis (7/73!)

243. Recomendaciones Hemograma semanal, durante los primeros 4 a 5 meses (depende de la institución o país involucrado, en general 18 semanas) y luego bisemanal o mensual. En Argentina, se estableció un Programa de Monitoreo Intensivo de Clozapina, establecido por ANMAT. Particularidades: hay más de un fabricante, y la provisión de clozapina es MUY heterogénea.

244. El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir

245. Suspensión de un indinavir en 2007

246. Limitaciones para la detección de efectos adversos durante el desarrollo - En muchas ocasiones, las predicciones de estudios en animales u otros modelos no humanos no son satisfactorias. - Fases 1 y 2 de estudios clínicos involucran ~ 100 a 500 sujetos (voluntarios sanos y pacientes). - En Fase 3 (estudios de eficacia) se reclutan ~ 1000 a 4000 pacientes. En consecuencia, el Total de datos sobre seguridad previos al registro involucran SÓLO ~ 1500 a 4500 individuos. No es esperable encontrar allí eventos adversos raros!!!

247. Entonces…. ¿Por qué Farmacovigilancia? En la historia reciente, la mayoría de las reacciones adversas que han causado problemas significativos tienen una tasa de incidencia de ~ 1:1.000 a 1:50.000 Usualmente su reconocimiento se logra después de varios episodios -o muchos más casos- que un evento adverso “común”.

249. Comunicaciones en la base del UMC

250. Impacto de la farmacovigilancia

251. Mercado de inhibidores de COX-2

252. Comparación periodística de estudios con celecoxib

253. Perspectivas actuales Existen dos áreas mayores de análisis y discusión en países desarrollados: Base genética de eventos adversos, y Separación de aprobación y control de seguridad.

254. Ejemplos seleccionados de mecanismos de daño por drogas Algunos órganos están más frecuentemente afectados que otros y los conceptos generales de cómo son dañados son relevantes en Farmacología I

258. Drogas que causan pseudo-aumento de la urea y creatinina sanguíneas Compiten con la secreción tubular de creatinina Trimetoprima Cimetidina Probenecida Triamtereno Amilorida Espironolactona Interfieren con la medición de creatinina en el laboratorio Ácido ascórbico Cefalosporinas (cefoxitina y cefalotina) Flucitosina Levodopa Metildopa

259. Dime de lo que presumes y te diré de lo que careces Tomado del refranero popular (con diversas variantes)

260. Biodisponibilidad y Bioequivalencia Una de las consecuencias importantes de la farmacocinética es determinar si la droga va a alcanzar la concentración necesaria en el sitio y momento necesarios. Esto no siempre ocurre...

261. ¿Por qué? La principal variable es la formulación farmacéutica. Distintas formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo pueden “liberarlo” en forma diferente. Este concepto se verificó en varios accidentes graves y llevó en los ´70 a la jerarquización del concepto de biodisponibilidad.

262. BIODISPONIBILIDAD

263. Biodisponibilidad Es una propiedad de la forma farmacéutica. Depende de la propia forma farmacéutica (líquida, sólida, para uso parenteral, de liberación modificada, etc.). Del principio activo. Del individuo en tratamiento. Además de su evidente utilidad, en los años ´80 fue la base conceptual para definir lo que se llaman “medicamentos genéricos”

264. Elementos mínimos para caracterizar biodisponibilidad Pico plasmático (Cmax) Tiempo en que se produce el pico (tmax) Área bajo la curva concentración plasmática en función de tiempo (AUC) (necesaria para determinar fracción biodisponible en biodisponibilidad absoluta o para comparar con el producto de referencia en la biodisponibilidad relativa)

265. Bioequivalencia El concepto surgió para determinar cuándo dos productos farmacéuticos que tuvieran la misma forma y el mismo contenido de principio activo podían ser INTERCAMBIABLES. Se definió como crítico que tuvieran similar biodisponibilidad. ¿Qué tan similar?.... Es arbitrario pero por consenso se acepta que no difieran en más del 20%.

266. BE: Criterios usuales.

268. Fracción Biodisponible (F)

269. Ejemplos de drogas con baja Fracción Biodisponible Alprenolol 5-fluorouracilo Lidocaína Morfina Nifedipina Propranolol Salicilamida

270. ¿Cuál es la consecuencia de tener baja Fracción Biodisponible? Implica como dosis una cantidad apropiada para compensar esa baja fracción ? NO ES SINÓNIMO DE IMPOSIBILIDAD DE USO DE LA VÍA INVOLUCRADA. Ejemplos: Salbutamol por vía oral (jarabe u otras) Algunos antibióticos... Etc.

271. Lo que suele ser inaceptable es que sea impredecible (NO permite saber cuánto hay que administrar!!!). Hay excepciones importantes, que permiten variaciones de magnitud, pero aún dentro de ciertos límites, debe ser previsible cuánto va a estar biodisponible

272. BIODISPONIBILIDAD: PROBLEMAS EN EL PASADO Estos problemas fueron detectados en los años ’70 y condujeron a reformas en los requerimientos regulatorios en países desarrollados, incluyendo en la década siguiente el concepto de producto genérico.

273. Clorpropamida en EEUU

274. La FDA puede requerir información de biodisponibilidad si.... Los resultados de estudios clínicos indican que diferentes productos con la misma droga producen resultados terapéuticos diferentes. Los resultados de estudios de biodisponibilidad indican que diferentes productos con la misma droga no son bioequivalentes. La droga tiene un rango terapéutico estrecho, o Baja solubilidad y/o requiere una gran dosis. Su absorpción es mucho menos de 100%.

275. Antecedentes y Requisitos Se discute desde los’50, y se resolvió técnicamente (al menos en forma parcial) en los ’80, después de dilucidar la relevancia de la biodisponibilidad. Para que dos productos sean INTERCAMBIABLES el resultado del intercambio debe ser NEUTRO (NO afectar el resultado terapéutico). Los productos GENÉRICOS (definidos en 1984) cumplen con los principales requisitos para asumir que son intercambiables.

276. ¿Cuáles son las recomendaciones de OMS? (Las que mencionaba el comunicado de prensa de unos esquemas más atrás!!!)

277. Un progreso interesante Existe un importante esfuerzo de la OMS para analizar y calificar las fuentes de drogas anti-retrovirales disponibles. Los principales requisitos se encuentran en diversos documentos de OMS, incluyendo la presentación del Dr Rägo en un Seminario al respecto en Ginebra, en octubre de 2002.