1 / 35

Paracetamol-Alcohol Paradox

Paracetamol-Alcohol Paradox. Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors. Paracetamol-Alcohol Paradox. Paracetamol vergiftiging Acuut alcohol: beschermt Chronisch alcohol: verergert. Wat is hierin de rol van de cytochromen?. Sulfo-conjugatie (30%).

meira
Télécharger la présentation

Paracetamol-Alcohol Paradox

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Paracetamol-Alcohol Paradox • Snelle en langzame metaboliseerders • Gerard Beukeveld • Tjalling van der Schors

  2. Paracetamol-Alcohol Paradox Paracetamol vergiftiging • Acuut alcohol: beschermt • Chronisch alcohol: verergert Wat is hierin de rol van de cytochromen?

  3. Sulfo-conjugatie (30%) Glucuro-conjugatie (55%) Malnutritie Malnutritie PARACETAMOL (4-6%) Diabetes, enzym inductie(alcohol, isoniazide) CYP2E1 Malnutritie Malnutritie Glutation NAPQI (N-acetyl-benzochinone imine) Cisteine +ac. mercapturine Necrose van cellen Mechanisme paracetamol verwijdering

  4. Metabolisme van Alcohol Cyp2E1 Oxygenase O2 NADPH + H+ NADP+ Alcohol dehydrogenase Acetaldehyde Ethanol NAD+ NADH + H+ Catalase H2O H2O2 Peroxisome

  5. CYP enzyminductie en -competitie • Bij chronisch alcohol: inductie van Cyp2E1 • Bij acuut alcohol: competitie om Cyp2E1 Paracetamolvergiftiging: • Chronisch alcohol meer radicaalvorming • Acuut alcohol minder radicaalvorming

  6. Medicijn Interacties in de lever • Bijna altijd Fase I reacties • Hoofdzakelijk door cytochrome P450 enzymen • Sommige zijn gemuteerd of afwezig

  7. Fase I Metabolieten • Soms werkzaam (codeïne naar morfine) • Soms onwerkzaam (benzo’s) • Meestal minder toxisch • Soms meer toxisch (paracetamol) • Soms gaat het CYP aan de omzetting ten gronde

  8. Metabolisme van medicijnen • Snelheid Fase I metabolisme: • Leeftijd • Geslacht • Ziekte • Genetische aanleg • Hormonen • Voeding • Andere xenobiotica • Via inductie, competitie en inhibitie

  9. Metabolisme van medicijnen • Snelheid Fase I metabolisme: • Leeftijd • Geslacht • Ziekte • Genetische aanleg • Hormonen • Voeding • Andere xenobiotica • Via inductie, competitie en inhibitie

  10. Cytochromen activiteit • Absolute hoeveelheid enzym • Locale hoeveelheid enzym • Inductie • Competitie • Remming • Deactivatie • Mutatie

  11. 500

  12. Verdeling van de CYP’s

  13. Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine SUBSTRATES Tolbutamide Warfarin Phenytoin Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorphan Sparteine Debrisoquine Mephenytoin Omeprazole Chlorzoxazone • Coumarin CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 ~15% CYP2C8/9/18 ~20% CYP2D6 <5% CYP2E1 ~10% CYP2C19 <5% CYP1A1 CYP2A6 <5% CYP2B6 INHIBITORS Methoxsalen Fluconazole Sulphaphenazole Furafylline Fluvoxamine Tetrahydro- furane DEDTC Ketoconazole Gestodene Quinidine INDUCERS Phenobarb. Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid No known

  14. www.drug-interactions.com

  15. mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) Cholesterolverlager Lovastatin en Grapefruitsap 80 60 Lovastatin (ng/ml Serum) 40 20 mit Wasser 0 0 2 4 6 8 10 12 Zeit (Stunden)

  16. CYP1A2 • Induced by smoking tobacco • Catalyzes primary metabolism of: • Theophylline • Imipramine • Propranolol • Clozapine

  17. CYP2D6 • Afwezig in 7% of Caucasians, 1–2% non-Caucasians • Hyperactief in up to 30% of East Africans • Catalyzeert • Codeine • Many -blockers • Many tricyclic antidepressants Afwezig: geen morfine bij standaard codeine, Hyperactief: teveel morfine “ “ Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446

  18. CYP2C19 • Afwezig in 20–30% of Asians, 3–5% Caucasians • Primaire metabolisme van: • Diazepam • Phenytoin • Omeprazole

  19. CYP2D6-8 genen

  20. 35% Mutaties in CYP2D6 gen CYP 2D6 Polymorphism (II) Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem36 (1999) 722

  21. CYP2D6 Polymorphisme PM IM EM UM

  22. 80% CYP3A4 Norcodeine

  23. Fase I Metabolieten • Soms werkzaam (codeïne naar morfine) • CYP2D6 • Afwezig in 7% van de Caucasiers 1–2% niet-Caucasiers • Hyperactief bij 30% van de Oost Afrikanen Remmers van CYP3A4 verhogen de morfine concentratie

  24. Soms hiervoor CYP2D6 en CYP2C19 polymorfisme laten bepalen

More Related