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  1. Seguridad de los medicamentos para dejar de fumar

  2. Sección seguridad Chair Neal Benowitz University of California San Francisco, USA Carolyn Dresler Arkansas Department of Health, USA Steve S Hecht University of Minnesota, USA John Hughes University of Vermont, USA Anne M Joseph Minneapolis VA Medical Center, USA Jacques Le Houezec Freelance consultant (France), and University of Nottingham, UK Cheryl Oncken University of Conneticut, USA Maxine Stitzer Johns Hopkins University, USA

  3. Nicotina vs. humo de tabaco • El principal efecto adverso de la nicotina del tabaco es la adicción, que sostiene el uso de tabaco1-2 • Otros tóxicos en el humo de tabaco, no la nicotina, son responsables de la mayoría de los efectos adversos sobre la salud3,4 • > 4000 químicos diferentes • alquitrán, monóxido de carbono, gases oxidantes e irritantes • > 80 carcinógenos (11 son carcinógenos grupo 1)5 • La dependencia de la nicotina lleva a una exposición continua a los tóxicos en el humo de tabaco. 1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988. 2 Royal College of Physicians. London: 2008. 3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP. 4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64. 5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.

  4. Nicotina y cáncer • La nicotina per se no es una causa sustancial de cáncer1-2 • Cualquier riesgo de cáncer relacionado con el uso por un corto plazo de la TRN es insignificante comparado con el riesgo de fumar • Otros componentes del humo de tabaco son responsables por el cáncer3,4 1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001. 2 Surgeon General's report 2010 3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag 4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.

  5. Nicotina y cáncer • Los estudios realizados en roedores demostraron que bajo condiciones normales la nicotina no es cancerígena1 • Nitrosaminas derivadas de la nicotina, cancerígenas, pueden formarse en el cuerpo bajo ciertas condiciones2–4 • Los niveles serían bajos y representan un mínimo riesgo durante la TRN de corto plazo • Se necesitan en el futuro investigaciones para establecer si hay algún riesgo asociado al uso prolongado de la TRN • La nicotina puede inhibir la apoptosis( muerte celular) y aumentar la angiogénesis en sistemas experimentales celulares y animales5-9 • En teoría, esto podría promover la expansión del cáncer. Sin embargo, este riesgo no ha sido documentado en humanos. 5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204. 6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240. 7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351. 8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90. 9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337. 1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001. 2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303. 3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497. 4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.

  6. Fumar y enfermedad cardiovascular • Fumar aumenta el riesgo de ECV • Hay factores relacionados con el tabaquismo que contribuyen al riesgo CV: • aumento de la trombogénesis • monóxido de carbono • daño oxidativo • hiperlipidemia • La cesación tabáquica reduce significativamente el riesgo dentro de 1–3 años1-2 • El uso de TRN para la cesación tabáquica tiene un efecto favorable sobre esos factores contribuyentes3 1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217. 2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514. 3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.

  7. TRN y enfermedad cardiovascular • La TRN puede ser usada con seguridad por la mayoría de la gente con enfermedad cardiovascular, incluso si fuman al mismo tiempo1–3 • Los meta-analisis no muestran diferencias en la tasa de IAM agudo entre la TRN con parches y el placebo4-6 • P.D. la mayoría de los estudios excluyó a los pacientes con ECV de base. • Los beneficios de la TRN superan a los riesgos, incluso en fumadores con enfermedad cardiovascular7–9 5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8. 6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372. 7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111. 8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21. 1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798. 2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244. 3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995. 4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.

  8. Tabaquismo, TRN y embarazo • El tabaquismo materno se asocia a pobres resultados durante el embarazo y la infancia1–5 • Muchos tóxicos del tabaco pueden ser los responsables • La nicotina es un potencial teratógeno fetal • La nicotina puede contribuir a las complicaciones obstétricas en mujeres embarazadas y al sindrome de muerte súbita del recién nacido6,7 • Los beneficios de la TRN durante el embarazo superan a los riesgos del tabaquismo8 • reduce o elimina la exposición del feto a otros tóxicos en el humo de tabaco • reduce la dosis promedio y la duración de la exposición a nicotina 5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110. 6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75. 7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475. 8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202. 1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001. 2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99. 3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306. 4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.

  9. Terapia de reemplazo nicotínica • La TRN libera nicotina sin los tóxicos del tabaco1 • La TRN ayuda a combatir los síntomas de abstinencia2 • La dosis de nicotina de la TRN es menor y es administrada más gradualmente que al fumar y esto reduce el potencial adictivo1,3 1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431. 2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146. 3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.

  10. Niveles plasmáticos de nicotina (tabaquismo y TRN) 14 12 10 8 Aumento en la concentración de nicotina ( ng/ml ) Cigarrillo Chicle 4 mg Chicle 2 mg Inhalador Epray nasal Parche 6 4 2 0 5 10 15 20 25 30 Minutos Source: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.

  11. Riesgo de abuso de la TRN • La prevalencia de abuso y dependencia con la TRN actual es nula (parche) o muy baja (<10% chicle, espray nasal, inhalador)1 • Probablemente la mayor sea con productos que administran nicotina rápidamente, pero menos que con los cigarrillos2–4 • Incluso si se desarrollara dependencia, es probable que haya beneficios en la salud si el individuo no sigue fumando. 1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202. 2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press. 3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750. 4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP

  12. Seguridad del Bupropion • El Bupropion es generalmente bien tolerado por los fumadores • Los beneficios del buproprion como ayuda para dejar de fumar superan a los riesgos del bupropion en la mayoría de los fumadores1–3 • Los ensayos clínicos de bupropion en fumadores con enfermedad cardiovascular no encontraron efectos adversos cardiovasculares significativos4-5 • La información sobre seguridad en el embarazo no es conluyente • El bupropion no tiene un riesgo de abuso significativo6–9 6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78. 7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205. 8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31. 9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44. 1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202. 2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691. 3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834. 4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.

  13. Seguridad de la Vareniclina • La vareniclina es generalmente bien tolerada por los fumadores1-3 • El efecto adverso más común es nausea (30-40%), algunas veces con vómitos4-6 • La vareniclina está autorizada para todos los fumadores 18, excepto aquéllos con insuficiencia renal severa, embarazo o lactancia • Luego de algunos reportes sobre alteraciones psiquiátricas en fumadores que tomaban vareniclina (incluyendo suicidios) ,pero no observadas en los estudios, se han emitido advertencias7-8 5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355. 6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71. 7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805. 8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154. 1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801. 2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103. 3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54. 4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

  14. Seguridad de otros medicamentos • La nortriptilina, moclobemida y clonidina han demostrado en ensayos de cesación tabáquica en fumadores sanos ser seguras en las dosis aprobadas para el tratamiento de la depresión/hipertensión1-5 • Las autoridades regulatorias no las han aprobado para ese uso • Todas estas drogas se asocian a severa toxicidad en casos de sobredosis 1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031. 2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499. 3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452. 4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058. 5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.

  15. Tabaquismo concomitante • El uso concomitante de la TRN, bupropion o vareniclina con el tabaquismo es bien tolerado1–7 • El número de cigarrillos fumados es probable que sea menor que el basal • Esto puede reducir los riesgos para la salud • Este beneficio no ha sido todavía científicamente demostrado • La reducción asistida con TRN sí aumenta la cesación futura8-12 7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. 8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333. 9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402. 10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696. 11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564. 12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433. 1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-962 2 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502. 3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202. 4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91. 5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96. 6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

  16. Cigarrillos de ‘riesgo reducido’ • Incluyen cigarrillos bajos en alquitrán y ‘light’ y nuevos productos que liberan nicotina con mínima combustión del tabaco • Los cigarrillos bajos en alquitrán no han demostrado reducir sustancialmente los riesgos de fumar en la salud pero sí aportan suficiente nicotina como para mantener la adicción1-6 • Algunos nuevos productos pueden liberar menos o más bajos niveles de tóxicos pero algunos liberan más monóxido de carbono. No han demostrado reducir el riesgo del tabaquismo ni ayudar en la cesación7-9 • Los medicamentos para dejar de fumar son más seguros que cualquier cigarrillo de ‘riesgo reducido’ 1 NCI Monograph 13. 2001. 5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738. 2 NCI Monograph 7. 1996. 6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804. 3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698. 7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568. 8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979. 4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43. 14: 1376-1383.

  17. Dispositivos Electrónicos de Liberación de Nicotina • Los Dispositivos Electrónicos de Liberación de Nicotina (DELN) son básicamente dispositivos de liberación orofaríngea de nicotina • La dosis sistémica de nicotina obtenida con los DELN es relativamente pequeña, pero la cantidad de nicotina en el cartucho es sustancial (hasta 16-18 mg)1 • Pequeñas cantidades de contaminantes (pej. TSNA) encontradas en algunos productos han despertado preocupaciones sanitarias2 • Algunos reportes de casos, encuestas y pequeños estudios parecen indicar que podrían ayudar a los fumadores a dejar de fumar3-6 • Es necesaria la estandarización de los productos (supervisión regulatoria) y de los estudios clínicos y no clínicos2 1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103. 4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475. 2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248. 5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912. 3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231. 6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953.

  18. Tabaco sin humo • El tabaco para mascar o aspirar ha sido propuesto como una ayuda potencial para reducir los daños o para la cesación tabáquica1 • Sin embargo, se sabe que esos productos producen cáncer oral2–3 • Variaciones en la composición entre países pueden implicar variaciones en la toxicidad entre los productos de tabaco sin humo4–7 • El tabaco sin humo es adictivo y no se recomienda para la cesación tabáquica • La seguridad y eficacia de la TRN, bupropion, y vareniclina han sido demostradas adecuadamente.. 1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008. 2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007. 3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 1986 4 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603. 5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869. 6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991. 7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.

  19. Farmacoterapia de largo plazo • El objetivo de la farmacoterapia de largo plazo es reemplazar el tabaquismo1-3 • El uso prolongado de TRN, bupropion o vareniclina es posiblemente mucho más seguro que fumar, pero su eficacia no ha sido demostrada aún4-7 • La experiencia con el uso de bupropion a largo plazo para depresión sugiere que es bien tolerado6 • Hay evidencia de que el riesgo para la salud persiste incluso con una reducción prolongada del consumo de cigarrillos8 1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11. 2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001. 3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008. 4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231. 5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445. 6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834. 7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71. 8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.

  20. Seguridad en adolescentes • Muchos adolescentes son adictos a la nicotina1 • Hay pocas razones para creer que cualquier riesgo asociado con la TRN, bupropion o vareniclina sea mayor en adolescentes que fuman que en adultos que fuman. • La eficacia de la TRN y el bupropion en adolescentes no es clara2-10 • La eficacia de la vareniclina en adolescentes no ha sido estudiada 6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101. 7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414. 8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074. 9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376. 10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205. 1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994. 2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184. 3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526. 4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168. 5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.

  21. Recomendaciones • A todos los fumadores, incluso a aquellos con enfermedad cardiovascular, se les debe ofrecer la terapia de reemplazo de nicotina, el bupropión o la vareniclina como para ayudas para dejar de fumar. • Se debe alentar a las fumadoras embarazadas a intentar la cesación utilizando intervenciones comportamentales o educacionales antes de usar estrategias farmacológicas. Si esos intentos de dejar no son exitosos, los riesgos y beneficios de la farmacoterpia deben ser considerados y explicados a la mujer. La decisión de usar farmacoterapia debe ser hecha en forma individualizada luego de una discusión entre la mujer y su médico.

  22. Áreas para continuar investigando • La seguridad de la nicotina y otros medicamentos para la cesación tabáquica, incluyendo el impacto en la salud y el desarrollo de recién nacidos de madres que recibieron medicación durante el embarazo. • Estudios preclínicos y clínicos sobre el rol de la nicotina vs otros tóxicos en el inicio del SMSL. • La seguridad del bupropion en grupos de alto riesgo (embarazo, abuso de alcohol, historia de infarto cerebral u otra lesión cerebral). • La seguridad de vareniclina en grupos de alto riesgo (enfermedad psiquiátrica, enfermedad cardiovascular, abuso de alcohol y drogas, embarazo) • La seguridad de la nicotina y otros medicamentos para la cesación tabáquica en adolescentes. • Los efectos beneficiosos y dañinos para la salud, de los nuevos dispositivos de liberación de nicotina, incluyendo su potencial uso como iniciadores del tabaquismo (en adolescentes), el riesgo de que aumenten el consumo promedio de nicotina por el uso concomitante con cigarrillos, y los potenciales efectos adversos en cesación tabáquica (pej. cambiar en vez de dejar).

  23. Áreas para continuar investigando • Desarrollo de biomarcadores de exposición y marcadores sustitutos de los efectos sobre la salud del tabaco y los productos relacionados. • La seguridad del reemplazo con nicotina de largo plazo u otra medicación que pueda ser usada para reducir el consumo de cigarrillos o mantener la abstinencia de tabaco. • La seguridad y eficacia de los productos orales del tabaco (pej. Snus) , para dejar de fumar, para reducción del daño o para el alivio temporario de la abstinencia. • El uso de nuevos productos del tabaco o productos orales del tabaco para razones de no cesación quebranta la motivación para dejar de fumar? • Estudios más rigurosos sobre la asociación de vareniclina con enfermedades psiquiátricas, incluyendo estudios prospectivos. • Mejores estudios epidemiológicos sobre la asociación entre la reducción del tabaquismo y la reducción de los riesgos del tabaquismo.